GIST病理诊断新进展

胃肠间质瘤的病理诊断与新进展,中南大学病理学系湘雅医院病理科,周建华2016.11.05,62岁,男,食道、胃底,病理诊断?,61岁,男性，直肠活检3粒组织,GIST的定义,GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，临床可以表现为从良性到恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞（Cajalcell）分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变,中国胃肠间质瘤病理诊断共识（2013年版）解读,梭形细胞型（70%）,上皮样细胞型（20%）,混合型（10%）,GIST的基本诊断,熟悉GIST的各种形态,即便为同一病理组织学亚型的GIST，形态也可有很大的差异细胞密度瘤细胞异型性核分裂象瘤细胞排列方式出血、坏死、囊性变、胶原化少数病例可有多种形态,关于GIST的免疫组化,必做项：CD117DOG1CD34Ki67选做项：S-100，a-SMA，desmin，h-CALD，AE1/AE3，HMB45理由：(1)鉴别诊断的需要(2)其他方面的需要,新共识强调联合使用CD117和DOG1,注意事项一,少数非GIST肿瘤也可表达CD117和（或）DOG1如直肠肛管恶性黑色素瘤、腹膜后平滑肌瘤、腹腔内平滑肌瘤病、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤、滑膜肉瘤和腹腔精原细胞瘤等,注意事项二,平滑肌肿瘤中可混杂多少不等、CD117阳性的卡哈尔细胞和（或）肥大细胞，可被误诊为GIST,关于CD34,CD34与CD117和DOG1配伍使用时在GIST的诊断和鉴别诊断中仍具有较高的价值，但其阳性率低于CD117和DOG1需注意的是，包括平滑肌肉瘤和炎性纤维性息肉在内的一些非GIST性肿瘤也可表达CD34,SDH（琥珀酸脱氢酶B）SDH缺陷型肿瘤常为异时性发生（可长达25年）SDH缺陷型GIST常呈惰性发展，即使发生转移也可存活较长时间，故需对患者应进行长期随访,SDH缺陷型肿瘤,经典性GIST表达SDHBSDHB缺陷型GIST失表达内皮细胞可作阳性对照,SDH缺陷型GIST,SDH缺陷型GIST,5%7.5%，多发生于胃的远端部位Carney三联征（GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤）Carney-Stratakis综合征（家族性GIST和副节瘤）儿童和青年人，女性多见多结节性上皮样，或混合型淋巴管瘤栓淋巴结转移,对酪氨酸酶（TKI）抑制剂（甲磺酸伊马替尼和苏尼替尼）效果较差，仅使用于病情进展而不能采取手术切除者二、三线TKI及PDGFR抑制剂（如帕唑帕尼及瑞格非尼）IGF1R抑制剂（Linsitinib及R1507）热休克蛋白抑制剂（如IPI-504）免疫治疗（聚乙二醇化干扰素a-2b）,SDHB缺陷型GIST,关于GIST的病理诊断思路,GIST的鉴别诊断,熟悉GIST的各种形态特征熟悉各种非GIST的形态特征合理采用免疫组化和分子检测,GIST诊断思路和标准,组织学形态符合CD117+,DOG1+分子检测：NIH中高危WHO3b以上,CD117和DOG1也可弱阳性,常见于一部分上皮样GIST中包括一些PDGFRA突变的病例,CD117和DOG1表达不一致,排除其他类型肿瘤加做分子检测,CD117和DOG1表达不一致的情形,1.CD117-DOG1+2.CD117+DOG1-CD117+DOG1-,常为上皮样GIST常涉及PDGFRA基因突变（包括D842V）应加做基因突变检测,CD117-DOG1+GIST,KIT（CD117）-negativeGIST,DOG190%PKCq90%CD3480%不主张使用PDGFRA抗体,KIT（CD117）-negativeGIST,CD117DOG1,诊断GIST前要特别小心，应排除其他类型的肿瘤（如肛管直肠恶黑和腹腔精原细胞瘤等等）诊断为GIST之前必须加做分子检测,CD117-DOG1-,确实排除其他类型肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤病等）后需要进行c-kit/PDGFRA基因检测如果CD117-,DOG1-,KIT/PDGFRA也无突变诊断野生型GIST前还需谨慎,鉴别诊断与病例分析病例1、2岁,回肠末端肠壁肿块5.5X3X2CM大小,实性,与肠腔不相通.,病例2、21岁,男性，肠系膜肿块14X10X6CM大小,实性,灰黄白，质韧，包膜完整.,病例3、51岁,男性，小肠肠壁肿块5X5X3CM大小,实性,灰褐，质中，肿瘤侵犯浆膜、肠系膜。,病例4、61岁,男性，直肠活检3粒组织。,关于GIST的基因检测,应该在符合资质的实验室进行分子检测指导临床治疗和预测分子靶向治疗药物疑难病例的诊断和鉴别诊断,对病理诊断明确且评估为中-高危或WHO3a（小肠）和3b以上的GIST，均应加做分子检测尚无条件开展分子检测的单位，建议在病理报告的备注中注明到有条件的单位加做分子检测，以进一步明确病理诊断，并确定具体突变类型,GIST的分子检测,GIST的分子检测,（1）原发可切除GIST手术后评估为中-高度复发风险，拟进行分子靶向治疗；（2）术前拟进行分子靶向治疗；（3）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟进行分子靶向治疗；（4）继发性耐药需要重新检测；（5）经综合性治疗后发生复发或转移的GIST需要重新检测；（6）疑难病例或CD117和DOG1表达不一致者进行分子检测，以明确GIST的诊断；（7）鉴别c-kit或PDGFRA基因突变以外的野生型GIST；（8）鉴别同时性和异时性多原发GIST,基因突变分析提示预后、指导治疗,外显子11突变（除DEL557/558）和野生型的预后优于外显子9突变在甲磺酸伊马替尼的治疗中，外显子11突变的患者疗效高达93%，优于外显子9突变患者的疗效（74%）外显子9突变的患者，初始伊马替尼治疗应给予较高剂量（800mg/日），在中国，考虑到患者的耐受性，推荐剂量为600mg/天PDGFRAD842V突变可能对伊马替尼治疗原发耐药,强烈推荐,（胃小弯）胃肠道间质瘤（