他汀预防造影剂肾病：新证据新思考

他汀预防造影剂肾病：新证据新思考,目录,目录,造影剂肾病(Contrast induced nephropathy),尚无统一的定义，通常指:在无其他明确原因的情况下，在使用对比剂后2-7天，血清肌酐升高超过25%，或绝对升高0.5 mg/dl (44 mol/L)1;CIN是院内获得性急性肾衰竭的第三原因2,1. Stacul F, et al (2011) Contrast induced nephropathy: updated ESUR contrast media safety committee guidelines. Eur Radiol 21:25272541；2. Nash K, et al. Am J Kidney Dis 2002; 39: 930-936.,CIN已成为PCI术后第三大并发症（前两位分别是支架再狭窄、支架内血栓）根据国外数据，CIN 发病率介于 2% 50% 2CIN 发病率高度依赖于注射造影剂前的危险因素,CIN的发病率及危害,在进行冠脉操作的DM患者中，CIN 发生率介于19.2%26%,Neesh Pannu; Natasha Wiebe; Marcello Tonelli; et al. JAMA. 2006;295(23):2765-2779Geenen RW, et al. Insights Imaging. 2013 Oct 3. Epub ahead of print.造影剂肾病的中国专家共识 2009.Subramanian S, et al. J Med Econ 2007;10:119-34Circulation. 2002;105:2259-2264,72.8,94,22,1.4,11.4,1.5,P0.0001,P0.0001,P0.0001,PCI术后CIN患者院内死亡和心血管事件发生风险更高5,CIN发生率高，尤其DM和肾功能不全者,糖尿病和肾功能不全是发生造影剂肾病的高危因素,Parfrey P. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28 Suppl 2: S3-S11.Thomsen HS, et al. Acta Radiol 2008:49:646657,中国人群CIN患病现状不容忽视,上海第六人民医院自2008年1月至2009年7月间487例接受冠脉造影的患者采用Mehran评分法对患者进行危险分层后，评分6分或eGFR60mL/min为高危组，其他为低危组,Wang F, et al. Ren Fail 2013;35:1255-1259.,*因为其可能导致SCr升高,所有患者排除术后心衰患者*,5分,6-10分,11-15分,16分,MEehran评分,造影剂引起CIN的病理机制,碘克沙醇,肾功能正常：24小时内排泄；肾功能不全：排泄时间40H,CIN,Remy W. F. et al. Insights Imaging, 2013: 4:811820,高敏C反应蛋白与CIN的发生呈正相关,研究目的：探讨高敏C反应蛋白（hs-CRP）与行PCI的STEMI患者发生CIN的相关性研究设计 ：选取2010年5月-10月行PCI的STEMI患者，检测PCI术前以及术后连续3天的血清肌酐（SCr）和hs-CRP水平，并分析两者的相关性。研究结果：研究共纳入165例患者 ，CIN 的总发生率 为10%，单因素分析显示hs-CRP与CIN独立相关， 总体 P-trend 0.001, 院内死亡率也得到同样结果，P-trend = 0.009,不同四分位数hs-CRP与CIN的相关性分析,合并肾功能不全者的CIN，临床结局更差,S.L. Chen et al. / International Journal of Cardiology 126 (2008) 407413,研究设计,入选标准：所有缺血性心脏病拟行PCI的患者（包括心绞痛或平板试验阳性）排除标准：解剖结构不适合行PCI；需急诊行CABG手术；慢性腹膜炎或正在接受血液透析 ；急性心梗； 不同意签署知情同意书.,合并肾功能不全者的CIN，临床结局更差,S.L. Chen et al. / International Journal of Cardiology 126 (2008) 407413,*p0.001，与无CIN患者相比；*p0.05, 与肾功能正常组 的CIN患者相比；*p0.01, 与肾功能正常组患者及肾功能异常组未发生CIN的患者相比；CVVH: continuous veno-venous hemofiltration;,CIN是PCI术后1年死亡、心梗和靶血管重建风险的独立预测因子,CIN是急性冠脉综合征紧急PCI治疗常见并发症，且CIN会增加死亡率，引起持续性肾功能障碍CIN是PCI术后1年死亡、心梗和靶血管血运重建风险的独立预测因子,Senoo T, et al.Am J Cardiol. 2010;105:624-8.,Rihal CS, et al. Circulation. 2002;105:2259-64.,SCr: 血肌酐,目录,指南推荐他汀用于CIN的预防-IA级证据,2010年欧洲心肌血运重建指南,WilliamWijns, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555,2010年ESC心肌血运重建指南推荐他汀用于CIN的预防-IA级推荐,WilliamWijns, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555,评估他汀对造影剂肾病发生率的影响,回顾性分析29409名PCI术患者， 分为术前他汀治疗组与非他汀治疗组对比基线和术后的血清肌酐水平造影剂肾病定义为血清肌酐增加0.5 mg/dL.,The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849,PCI术前他汀治疗显著减少术后造影剂肾病的发生率和需透析治疗的患者比例,造影剂肾病发生率 需透析治疗的患者比例,The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849,G1-G3b期的CKD患者，他汀减少造影剂肾病的发生率,造影剂肾病发生率,The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849,荟萃分析-他汀是降低CIN发生的独立预测因子,Li Y, et al. PLoS ONE 2012:7(4): e34450.,短期高剂量他汀预防造影剂肾病的有效性分析：纳入1399名患者，7篇RCT文章的荟萃分析,较低剂量或不用他汀，高剂量他汀能减少CIN的发生,Li Y, et al. PLoS ONE 2012:7(4): e34450.,无论是否存在肾功能不全，高剂量他汀均能减少CIN的发生,Li Y, et al. PLoS ONE 2012:7(4): e34450.,阿托伐他汀：ARMYDA-CIN (大剂量阿托伐他汀是否可预防行PCI的ACS患者发生CIN的临床研究),Giuseppe Patti, et al. Am J Cardiol 2011;108:17,主要终点：CIN发生率（定义为血清肌酐升高超过25%，或绝对升高0.5 mg/dl (44 mol/L)）次要终点：(1) 术后急性肾衰竭发生率（GFR迅速下降2 mg/dl 或肌酐增高 ） (2) 术后肌酐和CrCl水平; (3) PCI术后肌酐和CrCl 水平与基线的比值; (4) CRP峰值与PCI术后CIN的相关性 (5)PCI术后住院时间,SCrCRP,SCrCRP,PCI术前大剂量阿托伐他汀可减少CIN的发生,PCI术后CIN的发生率,PCI术后肌酐清除率,Giuseppe Patti, et al. Am J Cardiol 2011;108:17,TRACK-D研究：瑞舒伐他汀预防糖尿病患者造影剂急性肾损伤 (2008.12-2011.10，中国53个中心，2998名患者),主要终点： CIAKI 发生率，定义为在暴露于CM后72小时，血清肌酸酐 0.5 mg/dL (44.2 mol/L) 或高于基线值 25%次要终点：透析或血液过滤NYHA心脏功能至少恶化1级全因死亡,CM：对比剂；CIAKI：造影剂急性肾损伤,Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9.,CIN高危患者,53 center,TRACK-D研究结果 主要终点 (CIAKI 发生率),(58/1500),(34/1498),P = 0.01,P = 0.67,P 0.01,(19/1270),(48/1268),(8/228),(10/232),Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9.,亚组分析：瑞舒伐他汀CI-AKI获益与总人群一致,Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9.,CV-1311-CR-0647 有效期为2013年11月21日,TRACK-D研究结果 次要终点,Han YL. 2013 ESC.,CV-1309-CR-0476,PRATO-ACS 研究：ACS患者早期使用高剂量瑞舒伐他汀预防造影剂肾病,未使用过他汀类药物& 接受早期介入治疗的非ST段抬高急性冠脉综合征患者,冠状动脉造影术经皮冠状动脉介入治疗,进入冠心病监护病房,造影剂,检测肌酐判定CI-AKI,主要终点：肌酐 0.5 mg/dl 或 25 % 出现在应用造影剂后的72小时内,RSV组 (n=271),随访, 24 h,30 d,72 h,6 mon,Rn=543,对照组 (n=272),RSV 40mg 负荷剂量,无他汀治疗,RSV 20 mg/d,无他汀治疗,RSV 20 mg/d; （若eGFR 30ml/min/m2，RSV 10mg/d）,ATV 40 mg/d,不良心血管及肾脏事件，死亡或非致死性心肌梗死,Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.,CV-1311-CR-0647 有效期为2013年11月21日,CIN *主要终点(0.5或25%发生在72小时内),*CIN：造影剂肾病,Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.,CV-1311-CR-0647 有效期为2013年11月21日,瑞舒伐他汀改善短期临床转归,30天不良心血管和肾脏事件发生率,6个月随访时死亡或非致死性心肌梗死,p = 0.036,p = 0.07,不良心血管及肾脏事件：死亡、透析、心梗、卒中及永久性肾脏损伤,Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.,CV-1311-CR-0647 有效期为2013年11月21日,RSV 20/10mg/d,ATV 40mg/d,RSV 20/10mg/d,ATV 40mg/d,2013 ACC/ESC报告，JACC同刊发表2篇大型前瞻性高质量临床研究为RSV预防CIN提供有力证据,TRACK-D,PRATO-ACS,Editorial Comment,CV-1311-CR-0647 有效期为2013年11月21日,Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.Alpert MA, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05354-0.,TRACK-D与PRATO-ACS研究比较,1. Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25.,他汀为何可减少CIN的发生？,CIN的发病机理,持久血管收缩,一过性血管舒张,血流动力学效应,细胞效应,肾小管上皮空泡变性尿酶增加,氧化性应激,渗透压依赖,非渗透压依赖,释放腺苷,肾髓质缺血缺氧,释放内皮素,血管收缩,血管舒张受损,NO和PG减少,他汀多效性发挥作用,抗炎：他汀治疗显著降低hs-CRP水平,Otsuka F, et al. Atherosclerosis. 2010 Dec;213(2):505-11.,韩国研究设计 (大剂量瑞舒伐他汀在ACS患者PCI术前序贯治疗的优势),Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052,30天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血驱动的血管重建),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀快速起效抗炎韩国研究PCI后24h hs-CRP即显著降低,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,抗氧化应激：他汀有效抑制内源性过氧化物,一项开放标签、b期、平行组试验，纳入的109例高胆固醇血症患者分别在12周期间接受瑞舒伐他汀10mg或40mg治疗，在其后12周交叉治疗。评估瑞舒伐他汀治疗对氧化应激和对氧化LDL免疫反应的影响,Ulrike Resch, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 262274,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀2种剂量的合并结果,辛伐他汀通过减少氧化应激反应、髓过氧化物酶（MPO）以及一氧化氮（NO）从而降低造影剂肾病的发生,Ketab E. Al-Otaibi et al. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012: doi:10.1155/2012/831748,P 0.05, P 0.01 与对照组相比； #P 0.05, #P 0.01 与甘油 + CM相比SSTN：辛伐他汀10, 30, and 60 mg/kg.,加用辛伐他汀不同剂量血清肌酐值均更低,辛伐他汀能减少MPO、GSH和NO的合成,P 0.05, P 0.01 与对照组相比； #P 0.05, #P 0.01 与甘油 + CM相比SSTN：辛伐他汀10, 30, and 60 mg/kg.,Ketab E. Al-Otaibi et al. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012: doi:10.1155/2012/831748,改善内皮功能：他汀有效改善外周和冠脉内皮功能,Meta分析对46项研究的2706例患者进行评估，评估他汀治疗在合并或不合并心血管疾病患者中对外周和冠脉内皮功能的影响。,Reriani MK, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011 Oct;18(5):704-16,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀改善内皮功能独立于降脂效应,Panagiota Gounari, et al. International Journal of Cardiology.2010; 142 (1):8791.,一项双盲、安慰剂对照、交叉试验，纳入了22例伴有心衰的患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗4周，经4周洗脱期后交叉治疗。评估瑞舒伐他汀治疗对内皮功能（FMD）的影响。,他汀类肾脏保护作用的机制,降脂的间接作用 改善内皮细胞功能 降低内皮素l和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)水平上调一氧化氮合酶而增加NO生物利用度抗氧化作用减少血管紧张素受体基因的表达，抑制Ras-l抑制炎症抑制肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6和IL-18等表达 改善血液流变学 降低血粘度和纤溶酶原激活物抑制因子水平,McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1419-28.,总结：,1. CIN 发病率介于 2% 50%，已成为PCI术后第三大并发症，发病率高；糖尿病及合并肾功能不全是