抗高血压药

抗高血压药,药科学院 药理系,血 压 影响血压形成的因素 血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等 外周阻力：血管的紧张度以及血液的粘滞度等 血压的主要生理调节系统 交感神经系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管内皮松弛因子-收缩因子系统,高血压并发症的致死率和致残率高,高 血 压,诊 断：BP140/90mmHg发病率： 1520(成年人）并发症： 脑血管意外，肾衰，心衰,抗高血压药的作用机制与分类,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下环节发挥作用 降低血容量 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管,抗高血压药物的分类,（一）交感神经阻滞药,（二）血管扩张药 1.直接舒张血管平滑肌：肼屈嗪、硝普钠 2.钙通道阻滞药：硝苯地平等 3.钾通道开放药：二氮嗪等,（三）肾素-血管紧张素系统抑制药 1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利 2.血管紧张素受体阻断药：氯沙坦 3.肾素抑制药：雷米克林（四）影响血容量的抗高血压药：利尿药,一、中枢性降压药,（一）可乐定（Clonidine，可乐宁） 药理作用：降压作用 口服吸收良好，起效快 降压效力中等偏强 中枢镇静作用 轻度直立性低血压 久用肾血流量降低水钠潴留耐受性 促进内源性阿片肽释放：扩管，BP 中枢镇静、抑制胃肠运动和分泌作用,降压机制,+ 延髓孤束核次一级抑制性神经元突触后膜 2受体 + 延髓腹外侧吻部的1咪唑啉受体,外周交感神经活性,血压,中枢机制,外周机制,激动外周交感N末梢突触前膜的2受体,增强交感神经末梢NA释放的负反馈调节,NA释放,血压,临床应用： 1. 中度高血压 2. 预防偏头痛 3. 减少阿片类药物成瘾者戒断症状不良反应： 1. 口干、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛等 2. 水钠潴留（+利尿药） 3. 突然停药短暂交感功能亢进（可用酚妥拉明治疗）,（二）神经节阻断药,主要的药物樟磺咪芬（trimetaphan）美卡拉明（mecamylamine）六甲溴铵（hexamethonium bromide）该类药物副作用多，仅限用于高血压危象、主动脉壁间动脉瘤等,（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药,利血平（reserpine）作用机制与耗竭神经递质有关，作用特点缓慢、持久、温和不良反应多见，极少单独应用。诱发溃疡抑郁症胍乙啶（guanethidine）作用强，不良反应多，一般用作为二线药物,（四）肾上腺素受体阻断药1.1受体阻断药,作用机制： 阻断血管平滑肌1受体舒张小A、静脉BP，不影响突触前膜2受体代表药物： 哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪 (doxazosin),哌唑嗪（prozosin） 特点：高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，扩张小动脉和静脉对突触前膜2受体无作用,不影响其负反馈功能 降压作用中等偏强降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响 对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响， 不肾素长期应用改善脂质代谢，总胆固醇、甘油三酯、 LDL胆固醇、HDL冠A病变,选择性阻断突触后膜1受体,外周小动脉扩张,突触后膜1受体阻断,问题: 为什么哌唑嗪降压作用优于 酚妥拉明等受体阻断剂?,【临床应用】 1. 适用于各型高血压 2. 慢性心功能不全【不良反应】 “首剂现象”：首次用药时出现严重的直立性低血压、心悸、晕厥等。 原因：阻断交感N的缩血管效应，扩张容量血管， 回心血量所致。 措施：减量，睡前服用,降压机制 阻断受体通过以下环节引起降压：抑制心收缩力和减慢心率，心输出量BP肾素分泌释放阻断中枢的受体， 血压外周交感神经活性：阻断突触前膜的2 受体抑制 NA 释放的正反馈NA释放 前列环素的合成,2.受体阻断药,降压作用特点,口服起效缓慢(需数周） 降压作用温和（与thiazides相似) 不引起体位性低血压 长期应用不易产生耐受性 长期用药不可骤然停药，应逐渐减量（10-14d),临床应用,轻、中度高血压 轻度：口服单用（一线药物） 中、重度高血压 利尿药，+血管扩张药， +ACEI/ARB高肾素型高血压 心排出量偏高型高血压 伴心绞痛、快速型心律失常、脑血管病的高血压患者疗效较好 不作为老年性高血压患者首选 因常合并心衰，慢阻肺，外周血管等疾病,禁忌症,1心衰 2. 窦性心动过缓3房室传导阻滞 4. 支气管哮喘5外周血管痉挛性疾病 注意事项：能延长Insulin的血糖持续时间 长期应用可血甘油三酯,3.、肾上腺素受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol）,作用机制：阻断1、受体外周血管阻力，BP，对心排出量与心率影响较少。临床应用：各型高血压、心绞痛,二、血管扩张药,作用机制：舒张血管平滑肌外周阻力BP特点：1. 反射性兴奋交感N部分抵消其BP 心肌耗O22. 肾素3. 常与受体阻断药及利尿药合用,特点：1. 直接舒张小A，对静脉影响小2. 中效降压药，适用于中度高血压3. 可诱发心绞痛发作4. 大剂量（400mg/日）可导致全身性 狼疮样综合征,硝普钠（Sodium Nitroprusside）,机制： 硝普钠 NO 激活鸟苷酸环化酶 cGMP生成 A、V舒张 BP 特点： 1. 起效快约1min 2. 作用强 3. 短效停药3min内血压回升 4. 需iv drip,适应症： 1. 高血压危象、高血压脑病 2. 严重高血压合并心肌梗塞或心功能不全 3. 手术麻醉时的控制性降压不良反应： BP头痛、心悸、出汗、呕吐、肌肉痉挛使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒，引起急性精神病或甲状腺功能低下 孕妇、肝肾功能不全者禁用,钙拮抗药,作用机制： 阻滞L型电压依赖性钙通道胞内Ca2+ 松弛血管平滑肌外周阻力BP 代表药：二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平地尔硫卓类：地尔硫卓苯烷胺类：维拉帕米,特点：,1. 降压同时不重要器官血流量2. 可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血 心肌有保护作用3. 肾血管阻力， 肾小球滤过率4. 舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,临床应用： 轻、中、重度高血压不良反应： 常见：头痛、头晕、脸部潮红、踝部水肿、 低血压部分患者可出现心绞痛恶化左室收缩功能降低患者可出现心力衰竭恶化传导系统疾病患者可出现心动过缓或心脏停搏,硝苯地平（心痛定、硝苯吡啶） 药理作用:降压作用快、强、短，治疗各型高血压反射性引起心率、心输量、肾素活性，不宜用于高血压伴心肌缺血的病人。 药动学 ： 口服后10分钟起效，在肝脏氧化代谢 不良反应： 头痛、眩晕、潮红、心悸、乏力等,氨氯地平 （Amlodipine）特点： 起效慢，作用时间长，生物利用度高无反射性心动过速，对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响减少心绞痛的发作次数，并能减轻或逆转左室肥厚适用于高血压和缺血性心脏病的治疗,二氮嗪（Dizoxide）机制： 激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流小A舒张BP,K通道开放剂,特点：1. 快而强，iv用于高血压危象及高血压脑病2. 长时间使用可致血糖3. 激活胰岛细胞膜Ik（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流Insuline释放血糖,米诺地尔,强扩张血管药，直接扩张小A口服易吸收主要用于轻、中度高血压与受体阻断药和利尿药合用可取得较好疗效，并能减轻水肿和心率加快的副作用,三、肾素血管紧张素系统抑制药,血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药：氯沙坦肾素抑制药：雷米克林醛固酮受体阻断药,Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,代表药物：卡托普利（Captopril）依那普利（Enalapril）雷米普利（Ramipril）赖诺普利（Lysinopril）培哚普利（Perindopril）,降压机制,降低外周血管阻力防治心肌肥厚与改善心血管重构减少醛固酮分泌，促进水钠排泄改善血管内皮功能抑制血管肥厚，改善动脉顺应性,降压特点,降压作用强且迅速，副作用小适用于各型高血压，不伴有心率可防止和逆转BP患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大增加肾血流量，保护肾不引起水钠潴留降压作用稳定，无耐受性，突然停药无反跳现象改善胰岛素抵抗，不影响脂质代谢,临床应用：各型高血压 充血性心力衰竭心肌梗死糖尿病肾病和其他肾病,不良反应低血压（2%）：应从小量开始 刺激性干咳，因肺血管激肽、PGs所致 血管神经性水肿血钾升高青酶胺样反应：皮疹、味觉缺乏、肝功能损害等，含SH化学结构有关孕妇禁用对胎儿有害,（二）血管紧张素受体(AT1 )阻断药 AT1亚型: 主要分布在血管、心肌，脑、肾和肾小 球旁细胞，其功能与心血管调节和分泌醛固酮有关 代表药：二苯四咪唑类：氯沙坦（Losartan）非二苯四咪唑类：替米沙坦（Telmisartan）非杂环类：缬沙坦（Valsartan）,安全、有效、耐受性好、有心、脑、肾保护作用,氯沙坦 药理作用：非肽类血管紧张素AT1受体阻断药在体内转化为E3174E3174与AT1受体相结合，阻断AT1受体，发挥抗高血压作用，并可逆转高血压左室心肌肥厚,临床应用：治疗轻、中度高血压氯沙坦与氢氯噻嗪或钙通道阻断剂合用能明显增加降压效应 不良反应：头痛、头晕不引起咳嗽，血管神经性水肿发生率低高血钾孕妇及哺乳期妇女禁用,四、利尿降压药氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide） 特点： 1. 作用较弱，平均10% 2. 多数病人在用药后23周内见效 3. 可用于各型高血压（基础降压药）轻症单用， 中、重症合用 4. 能老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发 病率与死亡率 5. 小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻,降压机制,初期： 排Na+、利尿血容量BP 长期：1. 排Na+动脉壁细胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内Ca2+2. 血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性3. 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）,不良反应：,1血K+、Na+、Mg2+2血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白3血尿酸4血肾素5糖耐量 禁忌症： 糖尿病、痛风、肾功能低下患者,高血压的治疗原则,有效治疗、终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药,抗高血压药的合理应用,1. 高血压合并窦性心动过速，且年龄在50岁以下者，宜用受体阻断药2. 高血压合并消化性溃疡者，宜用可乐定，禁用利血平3. 高血压伴有精神抑郁者，不宜用利血平或可乐定4. 高血压合并心力衰竭、心脏扩大者，宜选用氢氯噻嗪、硝苯地平、ACE抑制药等，不宜用受体阻断药,5. 高血压合并肾功能不良者，宜用ACE抑制药 、Ca通道阻滞剂6. 高血压合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病者，不