2013神经科进展.ppt

2013神经科进展,卒中部分,2013年国内外在脑血管病的预防、诊断、治疗、康复、基础研究方面取得了一系列的进展。基于若干基础及临床实践证据，诞生了相应的临床指南和治疗标准。国内：代表性的天坛医院CHANCE研究公布，首次证明小卒中和TIA患者短期内联合应用氯吡格雷与阿司匹林治疗是安全的，且能使卒中复发风险降低30%，不增加出血的风险。,南方医科大学阿加曲班研究显示：阿加曲班能通过抑制血栓形成防止颅内外支架植入术后支架内再狭窄(ISR）的发生。国外：若干研究结果和指南公布（见后）,1流行病学和血管危险因素,Khoury等对卒中的性别差异进行了流行病学研究，结果表明，20年来美国辛辛那提州和北肯塔基州成人卒中发病率的性别差异没有随着时间改变。男性和女性的缺血性卒中发病率均在同步增高。卒中地域和种族差异（REGARDS)系列研究表明，普通人群非O型血者血液促凝血因子水平较高，这可能使非O型血人群的卒中风险较O型血人群高。进一步分析表明，AB型血人群卒中风险较其他血型人群高。可能的原因为AB血型凝血因子,或vonWillebrand因子水平增高有关，但不是唯一关联。血型是否应纳入临床卒中风险模型尚不能确定。REGARDS还报道了饮食结构对卒中风险的影响。结果显示美南方居民的特征性饮食（油炸食品、动物内脏、火腿和土豆比例较高、乳制品、鸡蛋、加盐食品及含糖饮料较多）与卒中风险存在显著量效关系。黑人与白人卒中风险差异有63%可以用饮食差异来解释，其余可能由遗传与环境因素所致。,MRI所见的脑白质高信号(WMH）是脑小血管病的重要标志，也是认知损害的危险因素。影响WMH的最主要因素是年龄。来自达拉斯心脏研究（DHS）的资料表明，年龄与WMH之间存在相关性；在此基础上，肥胖、高血压、糖尿病对WMH体积也可产生影响。同时多变量分析显示，这些因素55岁之前影响甚微，55岁之后就成为影响WMH的重要因素。,DeSilva等在新加坡一项纵向跟踪研究显示，维生素D缺乏症与缺血性卒中风险有关。与健康人群相比，卒中患者的维生素D缺乏症更为普遍。卒中发病后一周内血清维生素D水平可能反应卒中前水平，这一检测值不会受卒中发病的影响，如果补充维生素D能降低卒中风险，那么这一发现将为以后的研究提供动力。,来自新西兰的一项病例对照研究表明，吸食大麻与卒中风险增高有关。Barber在年轻卒中患者中进行了吸食大麻状况调查。结果显示，近期吸食大麻者缺血性卒中的风险增高1倍。,2卒中诊断,2.1影像学检查和预后判断来自新加坡的一项长期随访研究探讨了采用高分辨率（HR）MRI在时间飞跃（TOF）MRA检测显示颅内动脉狭窄的卒中患者中的效用。连续入院的缺血性卒中或TIA患者在恢复期接受3.0TMRITOF-MRA序列扫描，检测显示存在有症状颅内动脉狭窄50%的患者进一步接受T1和T2三维HR-MRI扫描，肾功能正常的患者还接受增强T1HR-MRI检查。结果表明，HR-MRI能清晰显示斑块的分布和程度；给予轧对比剂后，可增强斑块形态的显影。并进一步检测到4例无症状颈内动脉斑块。结论：HR-MRI在评估卒中患者颅内动脉狭窄方面有广阔前景。,在弥散和灌注成像评估了解卒中演变研究(DEFUSE-2)中，Marks等对接受血管内治疗的大脑中动脉近端闭塞导致的脑梗死患者进行的多变量分析表明，与预后相关的因素包括梗死体积和年龄。作为DEFUSE-2的另一项子研究,Wheeler等分析了弥散加权成像和灌注加权成像信号异常区域与最终梗死体积的相关性。,结果表明，DWI能有效分辨梗死组织，而早期随访PWI能确定低灌注组织和灌注未恢复组织的梗死风险。用基线扫描和早期随访MRI之间PWI异常信号的缩小范围定义再灌注组织，通过发病5天液体衰减反转恢复序列(FLAIR)图像的信号异常范围确定最终梗死体积，并对水肿加以校正。最终检测与预测的梗死体积的中位数绝对值差异为15ml，结论：DWI/PWI可对卒中患者介入治疗后的最终梗死体积做出合理预测。,2.2临床诊断,糖原磷酸化酶-BB（GPBB）是分解糖原产生1-磷酸葡萄糖的关键酶，可满足脑缺血时对ATP的紧急需求。GPBB也是早期诊断急性心肌缺血的敏感指标和特异的血浆生物学标记物之一。脑组织内的GPBB浓度比心肌组织约高100倍。Avery等检测了172例缺血性卒中患者的血浆GPBB水平，对照组为92名年龄匹配的非卒中受试者。结果表明，病例组基线平均GPBB水平显著高于对照组。,(P0.001).受试者工作特征曲线分析显示，GPBB的最佳截断值为6mg/ml。对于这个截断值，基线血浆GPBB水平诊断缺血性卒中敏感性和特异性分别为94%和90%.结论，血浆GPBB水平大幅上升在诊断与轻度脑损伤相关的脑缺血综合症方面是有价值的。可作为早期诊断脑缺血的一种敏感和特异性标记物。,氧化应激是脑组织缺血后最早出现的反应之一，可能在缺血性脑损伤的发病机制中起着重要的作用，Lorenzano等检测了急性缺血性卒中(AIS)患者发病9小时内血浆F2-异前列腺素（F2-isorP）、高敏C-反应蛋白、金属基质蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9以及尿液羟基脱氧鸟苷-8水平。在入组的489例AIS患者中，梗死体积增大与男性、既往TIA史、糖尿病、NIHSS评分高、血糖水平升高、F2-isorP水平升高有关。,多变量分析表明，基线F2-isorP水平与最终梗死体积及梗死体积增大均独立相关。因此，超早期血浆F2-isorP浓度升高可独立预测AIS患者梗死体积增大。,3卒中治疗,3.1干细胞治疗（略）3.2溶栓治疗鉴于以往有报道认为对心肌梗死或肺栓塞患者进行反复溶栓是安全的，韩国的Yoo等对急性卒中患者能否接受反复溶栓进行了探索。他们对延世卒中注册库中近10年内接受溶栓治疗的AIS患者进行了分析，患者分为多次溶栓组和单次溶栓组，在437例接收溶栓治疗的患者中，静脉溶栓占41.4%，动脉溶栓占19.7%,多模式溶栓占38.9%。其中有7例（1.6%）接收多次溶栓治疗，平均年龄67.5岁，3例为男性，首次溶栓和再次溶栓的中位间隔时间为1.3年，平均NIHSS评分为15分，6例有,心房颤动史,分析显示，多次溶栓组和单次溶栓组之间的血管再通率和3个月时转归良好率均无显著差异。反复溶栓组未出现有症状性颅内出血。根据这一研究结果，缺血性卒中患者接受反复溶栓是安全可行的。,另一项国际多中心研究评价了TIA患者住院期间发生AIS时给与静脉r-TPA溶栓治疗的安全性和有效性。共纳入25例患者，平均年龄6610岁，ABCD2评分中位数为5分，再发症状距离TIA发病到治疗的中位数时间为70分钟，无一例患者发生有症状颅内出血，静脉溶栓后早期完全再通的比例为64%，84%的患者3个月时的转归良好。在新症状出现90分钟内静脉溶栓者3个月时的转归良好率显著高于90分钟后溶栓者。说明TIA患者住院期间出现AIS时进行溶栓是安全的，TIA后短时间内出现新症状，可重新设定卒中发病时间。,3.3药物治疗,针对AIS目前被批准的治疗方法仅限于溶栓治疗。最近一项恶性水肿和卒中格列本脲优势试验（GAMES）纳入10例发病10h内的重度卒中患者，MRI显示脑梗死体积82ml，平均年龄51岁。9例患者接受静脉r-TPA溶栓治疗，所有患者均接受格列本脲治疗（3mg静脉推注，随后静脉滴注维持72h）患者分别在发病24h、48h、72h接受MRI扫描，密切监测血糖水平，应用mRS进行转归评价。结果显示，在发病30天内治疗组只有1例死亡，2例(含死亡1例）发生恶性水肿需行开颅减压术，未出现心脏并发症及低血糖。,在功能转归方面，90%的患者接受90天时mRS评分4分，40%的患者mRS评分3分.该团队计划进行更大样本试验，以进一步验证这一治疗策略的安全性和有效性。这一研究还显示，格列本脲能减轻脑组织急性缺血后的细胞毒性水肿。Pham研究显示格列本脲可降低AIS患者MMP-9水平和出血转化风险，因此，其与静脉溶栓联合应用，可能预示着AIS的一个治疗方向。,作为一类降脂药，他汀类药物的作用不仅仅限于降低血液胆固醇水平。多项研究显示，他汀类药物有抗炎和抗血栓作用。来自瑞典的一项全国性卒中注册研究通过药物处方登记系统分析了颅内出血患者发病时的药物治疗情况。结果表明，校正高血压、糖尿病和抗栓治疗后，颅内出血患者和对照组分别有16.6%和17.4%的患者使用了他汀类药物。应用他汀类药物时发生颅内出血的校正前后优势比(oddsratio,OR)分别为0.94和0.70。在非矫正模型中，他汀类药物与30天死亡风险降低无显著相关性；在校正模型中，他汀类药物与30天死亡风险降低相关。,CHANCE研究,来自中国的氯吡格雷联合阿司匹林和阿司匹林单药治疗急性非致残性脑血管事件高危患者研究（CHANCE）是最近完成的一项大样本多中心随机双盲对照研究。该研究首次证明，小卒中和TIA患者短期内联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗是安全的，且能使卒中复发降低30%。该研究将纳入的患者随机分为阿司匹林（75mg/d)+安慰剂治疗组以及阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（首日负荷剂量300mg，随后75mg/d）治疗组。,由于中国卒中患者出血风险相对较高，因此双重抗血小板治疗在21天后停止。结果表明，接受阿司匹林+氯吡格雷治疗的患者卒中复发率更低。90天随访表明，双重治疗组患者无卒中（包括出血和缺血性卒中）存活的风险比为0.68。两组患者发生出性卒中的风险无显著性差异。与该研究类似的美国POINT研究在入组患者方面略有不同，后者使用的氯吡格雷负荷剂量更大，患者发病时间在12h内而非24h内，而且双重治疗组患者继续使用阿司匹林的时间为90天而非21天。,考虑到中美医疗保健体系存在差异，有必要等待POINT研究结果以明确早期双重抗血小板治疗对这类患者是否合理，这一研究可能对全球的公共医疗卫生策略产生巨大影响。,3.4血管内治疗,在新发布的卒中治疗指南中，血管内介入治疗仍然只是级推荐。最近的卒中介入治疗试验（IMS-)是一项开放标签的期随机临床试验。该研究显示，与常规静脉溶栓相比，静脉r-TPA溶栓后再行血管内介入治疗并不使中到重度AIS患者获益。两组第7天和第90天时的死亡患者数量和有症状颅内出血风险均无显著差异，但血管内治疗组无症状颅内出血风险发生率显著增高(27.2%对18.9%P=0.01。),该研究显示，患者90天时转归良好与以下因素有关：卒中症状开始至完成动脉溶栓的时间、再关注恢复时间、NIHSS评分19分、既往无致残性卒中和Alberta卒中项目早期CT评分5-10分。而旨在比较动静脉联合溶栓或动脉取栓与常规静脉溶栓效果的另一项IMS-子研究，因中期分析未达到治疗效果临界值而提前终止。终止前共纳入656例患者，结果显示两组主要终点无显著差异。但再灌注时间与转归之间联系依然存在，再次验证“时间就是大脑”。,静脉内溶栓与IAT疗效的比较仍没有让人信服的研究结果。最近完成的急性缺血性卒中动脉与静脉内溶栓比较（SYNTHESIS)扩展试验表明，在AIS患者中开展IAT的效果并不优于静脉溶栓治疗。该研究纳入362例AIS患者，在发病4.5h内接受静脉内溶栓治疗或血管内治疗。血管内治疗组先行血管造影检查，然后实施动脉内r-TPA治疗、机械碎栓或血栓取出术，或者联合应用这些治疗手段。,主要终点指标为3个月时的存活率、mRS评分以及7天内致死性和非致死性出血。结果表明，两组间无残疾存活率无显著性差异。该试验为评估AIS血管内治疗和静脉溶栓治疗的利弊提供了新的证据。目前静脉r-TPA溶栓治疗仍应是AIS的一线治疗方法。,4卒中康复,有关静脉r-tPA溶栓治疗后患者活动状况的研究很少。尽管缺乏制动时间的证据，但患者一般在给予r-tPA后卧床24-48h。多项卒中康复研究曾建议，应在卒中发病24h内鼓励患者早期活动。然而这些研究均未纳入接受静脉r-tPA治疗的患者，也没有发表有关这些患者开始运动的推荐时间表。Davis等的研究表明，76.7%的AIS患者在给与静脉r-tPA治疗后13-24h期间开始早期活动是安全的。,对某些缺血性卒中患者而言，卒中后丘脑痛是一个非常严重的问题，会影响患者的日常生活活动，而且药物治疗效果不佳。Kobayasi等的研究表明，坚持每周一次的运动皮质重复经颅磁刺激治疗，可缓解长期药物治疗无效的卒中后疼痛。,5卒中预防,由美国国立卫生院资助的皮质下小卒中二级预防研究（SPS3)研究调查了2个收缩压目标值的血压控制情况：一般值（130-140mmHg)和强化值（130mmHg)治疗效果的评估取决于实现预期收缩压控制水平的能力。Szychowski等调查了影响实现血压控制目标的时间的区域差异和患者特征。SPS3研究共招募了3020例患者，对2个收缩压目标组进行单独分析。,结果显示，两组患者在平均3个月后基本实现目标血压。对于强化目标组，糖尿病、基线收缩压较高和药物治疗都与实现血压控制所需时间延长有关。与美国的患者相比，拉丁美洲的患者能更快实现强化血压控制，但在一般血压控制组则未发现地区差异。,此前的研究表明，联合应用阿司匹林和氯吡格雷不能降低卒中发病风险，反而会增高出血风险，因此目前的指南不支持双重抗血小板治疗用于卒中二级预防。Palacio等对有关比较阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林单药治疗降低卒中发生率的随机试验进行了一项汇总分析，包括90433例患者(平均63岁，63%男性）平均随访时间为1年，2011例患者在随访期内发生卒中。双重抗血小板治疗可使卒中风险降低19%，不同试验人群之间无显著性差异。双重抗血小板可使缺血性卒中风险降低23%，但严重出血风险增高40%，颅内出血风险并未显著性增高。,该汇总分析显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林+氯吡格雷治疗可以显著降低卒中风险，此结果在不同试验队列中均一致。鉴于此结果，反对将双重抗血小板治疗运用于卒中二级预防的现有指南或许应该重新审定。,生活方式的改变，包括加强运动、减少食盐摄入以及营养均衡，可显著降低心脑血管事件风险。Yamada等实施了一项单盲随机试验，共纳入66例轻度AIS患者（男性45例，平均年龄63.5岁）随机分配至生活方式干预组（n=33)和对照组（n=33）。随访24周时，干预组血压水平显著性下降(包括诊所测量血压和家庭测量血压，P60%)，5.1%的患者存在未发现的心房颤动，29.5%的患者血压控制不理想。基于上述结果，若每年对美国4千万医保人员进行颈动脉疾病筛查，仅此一项每年就可减少20万人次卒中及近130亿美元的医疗费用。,维生素D缺乏症与高血压、糖尿病和心血管病的发生和发展有关。为了确定卒中存活者中维生素D缺乏症的发生率以及相关的骨质疏松症风险，Uludu