第6章-研究设计

第六章研究设计,第一节研究设计的基本概念,科学研究方法根据研究者是否能够人为地设置处理因素，分为：观察性研究（observationalstudy）实验性研究（experimentalstudy）两类。,1、观察性研究又称非实验性研究（non-experimentalstudy）或对比研究（comparativestudy），确切地说应是非随机化对比研究。它是以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和对比分析。观察性研究不能人为施加干预措施（即处理因素），同时受试对象接受何种处理因素（非人为处理）或同一处理因素的不同水平也不是由随机化决定的。,调查研究设计（designofinvestigation）是指在观察性研究的调查中，研究者根据研究问题制定研究方案，在研究方案中从考虑样本的代表性和抽样的可行性等方面确定抽样人群，特别要从控制选择性偏倚问题确定对照抽样人群，同时还要从控制混杂偏倚和信息偏倚等方面确定调查方法中的许多细节问题,2、实验性研究是指研究者能够评价人为干预效果的研究，其研究设计称为实验设计。实验性研究的优点是由于受试对象在干预前来自于同一群体，所以研究者能够较好地控制非处理因素（即混杂因素）的影响，通过随机分组能较好地控制选择性偏倚，使比较组间具有均衡性和可比性；其缺点为样本量较小时，不能保证非处理因素（混杂因素）在组间有较好的均衡性和可比性。若所采用的处理对人群存在安全性或其他不利的隐患，随机分组还会导致伦理学问题。,实验设计（designofexperiment,DOE）是指根据研究目的人为地制定对实验单位实施干预措施的研究方案。按照对照、重复、随机化的基本原则控制非干预措施的影响，对实验结果的分析来评价干预措施的效果设计包括专业设计和统计设计两部分：专业设计是从各专业角度考虑实验的科学安排，它包括选题、建立假设、确定研究对象和技术方法等统计设计则是从统计学的角度考虑设计的科学性和逻辑性，使研究结果具有重现性，可靠性，科学性，能够经得起时间的考验。统计设计是对资料搜集、整理和分析全过程总的设想和安排。它包括确定设计类型、样本含量的估计、选定统计分析指标和统计分析方法等,第二节实验设计的基本要素,实验设计的三个基本要素：受试对象（subject）、处理因素（treatment）实验效应（experimentaleffect）,一、受试对象,受试对象（subject）或称研究对象是处理因素作用的客体，是根据研究目的确定的研究总体研究对象可以是人、动物或植物，也可以是某个器官、细胞或血清等生物材料实验可以分为三类：动物实验（animalexperiment），其受试对象为动物临床试验（clinicaltrial），其受试对象通常为患者现场试验（fieldtrial），其受试对象通常为正常人医学科研一般不允许首先在人体上直接进行试验，需要先进行动物试验，在确定无害的条件下再应用于人体,对象的要求：,受试对象应满足两个基本条件：对处理因素敏感反应必须稳定选择受试对象应明确其纳入标准（inclusioncriteria）和排除标准（exclusioncriteria）动物的选择应注意种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等临床试验大多数的受试对象是患者，选择患者应诊断明确、依从性好，还应注意性别、年龄、病情和病程等的基本一致,二、处理因素,研究者根据研究目的所确定施加于受试对象的某类处理措施，并在实验中需要观察阐明其处理措施的效应，这类处理称为处理因素（treatmentfactor）处理因素既可是生物的，也可是化学或物理的,非处理因素：与处理因素相对应并同时存在、能使受试对象产生效应的因素，称为非处理因素干扰实验效应与所研究因素间关系的观察与分析，常常又称为混杂因素（confounder）。,水平（level）：因素的处理方式在数量上或强度上可的不同研究因素与水平的不同，分四类实验：单因素单水平单因素多水平多因素单水平多因素多水平,注意事项,1、分清处理因素和混杂因素应该突出研究因素的主导作用，排除和控制混杂因素的干扰作用2、保持处理因素恒定不变,三、实验效应,实验效应是处理因素作用于受试对象的反应（response）和结局（outcome），它通过观察指标（统计学常将指标称为变量）来体现观察指标应具有客观性、精确性、特异性和灵敏性。指标的观察应避免带有偏性或偏倚,1、客观性主观指标是受试对象的主观感觉、记忆、陈述或实验者的主观判断结果客观指标则是借助测量仪器和检验等手段来反映的观察结果好的观测指标要能够真实地反映其客观情况,2、精确性准确度（accuracy）：指观察值与真值的接近程度精密度（precision）通常包含两个问题：对同一对象，在几乎完全相同条件下的重复观察值的误差，称为指标测量的重复性；同一人群不同对象的同一指标观察值的离散性；前者涉及到指标的应用价值和意义，后者涉及到样本量。,3、特异度和灵敏度某指标的特异度（specificity）反映其鉴别真阴性的能力灵敏度（sensitivity）则反映其检出真阳性的能力特异度高的指标不易受混杂因素的干扰；灵敏度高的指标能将处理因素的效应更好地显示出来。,4、指标的观察在设计时常采用盲法（blindmethod）单盲分为盲受试者和盲医生，盲受试者是指受试者不知道自己属于试验组还是对照组，盲医生是指具体实施实验效应测量的研究者不知道受试者属于试验组还是对照组。双盲是指同时盲受试者和盲医生。,第三节实验设计的基本原则,最早由英国统计学家R.A.Fisher于1935年提出（Fisher三原则）：对照（control）原则随机化（randomization）原则重复（replication）原则,一、对照原则,意义：对照是比较的基础，设立对照是控制混杂因素和偏倚不可缺少的重要手段只有设立了对照才能平衡非处理因素对实验结果的影响，从而将处理因素的效应充分显露出来不设立对照往往会导致错误的结论，误将非处理因素造成的偏倚当成处理效应,设立对照应满足均衡性（balance）：设立对照时除给予的处理因素不同外，对照组和实验组的其他一切因素应一致，以使对照组和实验组在其他方面相似或接近在整个实验过程中，对照组和实验组应该始终处于同时同地，即应设同期对照（concurrentcontrol）对照组设立后，应对各组的基线（baseline）情况进行比较，检验两组在实验开始时的状态是否均衡,对照的形式：,1、安慰剂对照（placebocontrol）安慰剂（placebo）是一种无药理作用的“假药”或称伪药物（dummymedication），其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味及口味等与试验药物一致，它不含试验药物的有效成分，不能为受试对象所识别，主要用于盲法试验。作用：克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚消除疾病自然进程的影响，分离出由于试验药物所引起的真正反应，从而直接度量试验药物和安慰剂之间的不同,2、空白对照（blankcontrol）对照组不接受任何处理因素在动物、实验室方法研究中最常见，用来评定测量方法的准确度，观察实验是否处于正常状态等在临床试验中，因涉及伦理道理问题，不宜用空白对照,空白对照可用于以下两种不适用于安慰剂对照的情况：由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来非常困难。试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态（blindness）,3、实验对照（experimentalcontrol）对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素当处理因素的施加需伴随其他因素，而这些因素可能影响实验结果时，应设立实验对照，以保证组间的均衡性,4、自身对照(selfcontrol)对照与实验在同一受试对象身上进行，如身体对称部位或实验前后接受不同研究因素,5、标准对照（standardcontrol）用现有标准方法或常规方法，或者现有标准值或参考值作为对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给病人任何治疗是不道德的在实验室研究中该对照方法常用于某种新检验方法是否能代替传统方法的研究,二、随机化分组原则,随机化是指采用随机的方式，使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分到不同的实验组和对照组随机化使不可控制的混杂因素在实验组和对照组中的影响较为均匀，并可归于实验误差之中是对资料进行统计推断的前提，各种统计分析方法都是建立在随机化的基础上。,随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程（1）抽样的随机（2）分组的随机（3）实验顺序的随机,三、重复原则,重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性。重复在统计学上的主要作用在于控制和估计实验中的随机误差。,重复包括三种情形：（1）整个实验的重复（2）用多个受试对象进行重复（3）同一受试对象的重复观察,第四节常用的研究设计方案,一、实验性研究设计1.完全随机设计（completelyrandomizeddesign），又称简单随机分组设计（simplerandomizeddesign）是采用完全随机化分组方法将同质的实验单位分配到各处理组，各组分别接受不同的处理。各组样本含量可以相等，称平衡设计（balanceddesign）；也可不等，称非平衡设计（unbalanceddesign）。平衡设计时检验效率较高,优点：设计简单，易于实施，出现缺失数据（missingvalue）时仍可进行统计分析缺点样本量较小时，可能导致均衡性较差，抽样误差较大。完全随机设计与随机区组设计相比，有混杂因素的情况下效率可能较低,2.随机区组设计随机区组设计（randomizedblockdesign）又称随机单位设计或配伍组设计是配对设计的扩展，通常是先将实验单位按需配对因素的性质（如动物的性别、体重，病人的病情、性别、年龄等非处理因素）相同或相近者组成区组（或称单位、配伍组），再分别将各区组内的实验单位随机分配到各处理或对照组设计时应遵循“单位组间差别越大越好，单位组内差别越小越好”的原则,3.随机对照试验randomizedcontroltrial，将具备纳入标准又不具备排除标准的受试对象随机分配到实验组和对照组，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应标准对试验结果进行科学的衡量和评价随机对照试验被公认为研究和评价治疗性试验的金标准方法,优点：1、采用随机分配，有效避免某些非实验因素的影响，使实验因素能充分地显示出来2、随机化原则，对照组和实验组间除实验因素不同外，其他条件基本相同，增强了各比较组间的可比性，使研究结论更为可靠3、设立对照组，更好地控制非实验因素对观察指标的影响，有利于反映所比较总体间存在的真实差异，有效地控制了偏倚和误差。4、满足了统计学假设检验中关于“所处理的资料必须贯彻随机化原则”的要求，使检验结果更能反映它们之间存在的真实差异。,。随机对照试验的实验步骤,制定实验计划确定研究对象样本含量计算严格地随机分组盲法的应用资料的收集与分析,二、观察性研究设计,1.横断面研究横断面研究(cross-sectionalstudy)，也称为患病率调查（prevalencestudy）,是一种在医学领域中常见的观察性研究方法，在某人群中应用普查或抽样调查方法收集特定时间内人群中有关疾病与健康状况的资料，以描述疾病或健康状况在地区、时间和人群中的分布规律以及观察某些因素与疾病之间的关联,横断面研究在设计时无须专门设计对照组，事先不清楚病例的数量，但能够从个体水平同时获得暴露(exposure)与疾病结局(outcomes)的资料,横断面研究方法：普查(census)抽样调查(samplingsurveys),2.病例对照研究case-controlstudy是一种回顾性研究retrospectivestudy是在患病人群中随机采取一组患某病的病人作为病例组，再在非患病人群中随机抽取一组不患该病的对象作为对照组，比较两组人群之间在疾病发生之前有关可疑因素（危险因素）的暴露情况，如果两组的暴露率确有差别，则可认为所研究疾病与因素之间存在着关联。,病例对照研究设计的特点：,病例对照研究是一种回顾性调查研究病例对照研究是一种从“果”到“因”的调查病例对照研究设有对照组难以证实因果关系,3.队列研究队列研究(cohortstudy)是将特定人群分为暴露于某因素与非暴露于某因素的两种人群或不同暴露水平的几个亚群，追踪观察其各自的发病结局，比较不同暴露水平的两组或各组的发病率或死亡率，从而推断暴露因素与发病有无因果关联及关联程度大小的一种观察性研究方法队列(cohort)是指具有共同经历、共同暴露某一因素或共同具有某一特征的一群人,研究队列可分为固定队列(fixedcohort)：固定队列指某特定事件发生时的所有人员组成的队列动态人群(dynamicpopulation)：是指随时有可能增加或减少成员的观察人群,按照研究起始的时间，队列研究可分为：前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)回顾性队列研究(retrospectivecohortstudy)双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)，也称为历史前瞻性队列研究(historicalprospectivecohortstudy)。,第五节实例,研究目的:比较甲、乙、丙三种药物治疗高血脂的效果。研究对象:建立了高血脂模型的纯系小白鼠。主要效应指标:血清胆固醇水平。主要处理因素(研究因素)：本研究共分3组即甲药组、乙药组和丙药组。主要研究问题：喂养4周后三组小白鼠所对应的总体血清胆固醇平均水平是否有差异。,样本量估计：由预实验得到小鼠血清胆固醇误差均方为0.5mmol/L，处理组间最小差值为1.6mmol/L，检验水准=0.05，把握度1=0.90，=0.10，查Q值表，Q3.4，Z=1.28每组所需样本量估计为因此取每组样本量n=9。,动物来源：由某医科大学实验动物中心提供。随机分组：每组9只，共3组，总共27个研究对象。用随机区组设计的随机化分组。,随机分组方案1.将27只小白鼠按照体重大小，顺序排列编号，并将相邻的每3只小鼠组成一个配伍组；2.结果见表6-4,第六节基本概念辨析,1.实验性研究和观察性研究2.处理因素和非处理因素3.病例对照研究和队列研究4.病例对照研究与患病率5.完全随机设计与随机区组设计的功能差异,如果存在较大的混杂因素的影响情况下，研究者采取完全随机设计，当统计分析