非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展.ppt

非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs)研究进展,简述,人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。,非甾体抗炎药的历史回顾,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。,非甾体抗炎药的历史回顾,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,NSAIDs百年历程,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1,平均每月开具100万份塞来昔布处方2平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布2,1960-,1998年,2006年,全球第一个选择性COX-2抑制剂塞来昔布获FDA批准在美国上市2,上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等1,消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题1,世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生1,塞来昔布获SFDA批准在中国上市2,成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-21,1.向继洲主编.药理学.科学出版社.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.,非甾体抗炎药的分类,按照化学结构分1水杨酸类，代表药物阿司匹林；2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6吡唑酮类，代表药物保泰松；7昔康类，代表药物吡罗昔康；8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等,根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！,根据COX-2抑制度的分类第一届国际COX-2研讨会,无选择性COX-2抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX-1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用),NSAIDs最新分类,COX-2抑制剂于99年后应用于临床,2005年4月7日美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息,NSAID的作用与适应症,NSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能,NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞,NSAID的副作用,上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害,胃肠道毒性,胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的1215%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,传统NSAIDs的胃肠损伤严重,一早更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19的患者出镜下胃溃疡3服用双氯芬酸仅2周，即造成68-75%的健康人小肠损伤,二高发生率高胃肠道不耐受:发生率高达50镜下溃疡:发生率15-25%,三危害不了解、症状隐匿、后果严重,胃肠道毒性,危害一：约75的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症,SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24,危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重,81传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡,SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24,危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数HIV死亡人数,SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24,作用机制:现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶COX,PGG2,支气管收缩,血管扩张抗血小板聚集,诱发炎症发热致痛收缩子宫,膜磷脂,PLA2,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,X,X,PGH2,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,血小板聚集收缩血管,TXA2合成酶,PGI2合成酶,血管内皮,血小板,脂氧酶,5-HPETE,LTS,过敏、炎症支气管收缩,对脂氧酶的影响,当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。,环氧化酶-2(COX-2)的发现,假说：COX存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;OBanionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picotetal1994,Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃肠道肾血小板,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标:COX-2,发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞,花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃肠道肾血小板,发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标:COX-2,糖皮质激素(封闭mRNA的表达),(-),COX-2特异性抑制剂,X,NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示,塞来昔布选择性抑制COX-2，消化道安全性更好2,1MasferreJL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228-32322.杨世杰主编.药理学.人民卫生出版社.2001.3.金有豫主编.药理学.人民卫生出版社.2001,手术创伤导致COX-2表达增加,神经元细胞膜活性增加,前列腺素E,钠离子通道,+,+,+,+,+,+,+,神经元疼痛阈值降低,组织损伤,前列腺素E受体,COX-2表达增加,WoolfCJetal.Seicence,2000;288:1765-8,正常疼痛感受曲线,手术创伤,刺激强度,痛觉异常,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,痛觉敏化,0.9,9.2,1.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13,10,6,8,4,2,0,手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移,痛觉超敏,疼痛强度,1.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13,选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏,提高痛阈,正常疼痛感受曲线,刺激强度,痛觉异常,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,痛觉超敏,COX-2抑制剂,9.2,0.9,5.5,10,8,6,4,2,0,痛觉敏化,抑制痛觉超敏,疼痛强度,帕瑞昔布具有外周中枢双重作用优势,GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13,NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛1,1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.,1,镇痛但无抗炎作用,镇痛但无抗炎作用,抗炎+镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,*CSI=COX-2SpecificInhibitor,理论,COX-2特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用,环氧酶（COX）的作用机制,COX的具体作用机制COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图),AdaptedfromKurumbailetal,1996,COX-1,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”,523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成,在120位置的精氨酸(Arginine),C-端活性片断,在120位置的精氨酸(Arginine),疏水“通道”,C-端活性片断,COX-1和COX-2的结构,COX-1,在120位置的精氨酸(Arginine),C-端活性片断,花生四烯酸,前列腺素,AdaptedfromKurumbailetal,1996,N-端,COX-1和COX-2:前列腺素的产生,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统的NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合,COX-1,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端活性片断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,COX-2,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端活性片断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合,AdaptedfromKurumbailetal,1996,花生四烯酸,传统NSAID:无选择性抑制COX-1和COX-2,花生四烯酸,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,C-端活性片断,CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键,CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,AdaptedfromKurumbailetal,1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端活性片断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道,化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303,特异性COX-2抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的证据对COX-1无影响(胃肠、血小板),正常,+角叉菜胶,SC-560,塞来昔布,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛觉过敏,水肿*,疼痛反应D回缩时间(sec),D爪体积(ml),*大鼠Footpad模型,溶媒,Searle:DataonFile,presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec.1,1998,抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560与塞来昔布和溶液的比较,低度COX-2选择性,COX-1,高度COX-2选择性=COX-2特异性,体外及体内试验,临床意义的益处?,有临床意义的作用是:疗效改善胃肠毒性降低,COX-2抑制,临床观察结果,无选择性,倾向性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量,体内试验结果提示什么?,普通治疗剂量下即有明显胃肠毒性等副作用,目前新上市的有关药物,非甾体抗炎药(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒宁)美洛昔康(莫比可)COX-2特异性抑制剂塞来昔布(Celecoxib)Celebrex西乐葆罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx万络帕瑞昔布(Parecovib)特耐,炎症时中枢神经COX-2表达上调：,Broometal,Poster(756.7)presentedat2002AnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience,契合镇痛新模式，推动镇痛新理念,超强镇痛1：40mgIV优于吗啡4mgIV40mgIM优于吗啡6mgIM;与吗啡12mgIM相当特快起效2：静注7分钟起效持久有效2：疗效维持12小时特耐抑制超敏，根除疼痛多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应3卓越的临床安全性,1、RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002Jun;31(6):336-432、特耐TM产品说明书.3、T.J.GAN,etal.ActaAnaesthesiolScand2004;48:1194-1207.,帕瑞昔布在围术期的应用,给药后时间(h),强效镇痛，单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注,帕瑞昔布钠40mgIV(n=42),吗啡4mgIV(n=42),安慰剂(n=39),*P0.05vs吗啡4mg,7,8,10,12,0,1,2,3,4,6,5,RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-343,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,平均疼痛强度降低值,P0.01,P=NS,4h,6h,疼痛缓解时间加权平均值,T.PhilipMalan,etal.AnesthAnalg2005;100:45460,单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡6mg,帕瑞昔布在围术期的应用,有效抑制外周炎症,全膝关节置换术(n=30/组)所有患者应用PCA吗啡帕瑞昔布40mgi.v.bidvs安慰剂,Camuetal.WIP2007,吗啡消耗量,*,*,-20%,0,24,48,72,0,10,20,30,40,50,60,安慰剂,帕瑞昔布,时间(hs),累积吗啡消耗量(mg),运动痛,*,*,=5.1,=3.3,0,10,20,30,40,50,60,70,0,2,4,6,8,10,时间(hs),VAS评分,安慰剂,帕瑞昔布,血浆IL-6浓度,*,*,*,0,12,24,36,48,60,72,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,安慰剂,帕瑞昔布,IL-6血浆浓度(pg/ml),时间(hs),帕瑞昔布转化为伐地昔布后，血脑屏障透过能力较强，迅速抑制COX-2在中枢的表达,静注帕瑞昔布40mg后15分钟即可在中枢检测到伐地昔布的