药理学 第二十四章 血液及造血系统药理.ppt

药学专业,药理学,第二十四章：血液及造血系统药理,内蒙古医学院药学院：常福厚200.4.11.5,第一节抗贫血药,贫血是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白长期低于正常值的病理现象。常见的贫血有：1、缺铁性贫血由于血液损失过多或铁盐吸收不足所致，患者红细胞呈小细胞低血色素性，此病在我国较多见。2、巨幼红细胞性贫血因叶酸或维生素B12缺乏所致，红细胞呈大细胞、高血色素性，白细胞及血小板亦有减少及形态异常。,贫血,3、再生障碍性贫血因感染、药物、放疗等多种因素引起骨髓造血功能障碍，导致工细胞、粒细胞及血小板减少，再生障碍性贫血较难治愈。抗贫血药主要用于贫血的补充治疗。应根据贫血的类型选择不同的药物治疗,铁剂,常见的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。【药动学】口服铁剂必须还原成Fe2+后才能以被动转运方式在小肠上段吸收，少部分以主动转运吸收。维生素C、胃酸、果糖、半胱胺酸等还原性物质，有助于Fe3+变成Fe2+，促进铁的吸收。鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀，妨碍吸收。铁盐能与四环素形成络合物，互相影响吸收。,铁剂,【药动学】,吸收入肠粘膜的铁，一部分氧化成Fe2+与去铁蛋白结合成铁蛋白而储存，另一部分吸收入血，转变成Fe3+与转铁蛋白结合后输送至造血组织，释出血供造血或储存，而释出的转铁蛋白恢复其转铁功能。当转铁蛋白饱和后，吸收即停止，未吸收的铁随大便排出。吸收后的铁通过肠粘膜细胞脱落排出体外，部分铁还可通过胆汁、尿液、汗液而排出体外。,【作用与用途】,吸收至骨髓的铁首先吸附在有核红细胞上，然后进入细胞风的线粒体与原卟啉结合形成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白而发挥作用。临床主要用于因月经过多、消化道溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良、妊娠、儿童生长期所引起的缺铁性贫血。连服23周即可改善症状，治疗1015日网织红细胞达到高峰，24周期性血红蛋白明显升高，对重度贫血需用药时间较长才能恢复。,【不良反应】,铁剂对胃肠道有刺激作用，引起腹部不适、腹痛、腹泻等，饭后服用可减少刺激性。有时发生便秘，这是因铁和硫化氢生成硫化铁，减少了硫化氢对肠壁刺激作用的结果。【急性中毒】小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为恶心、呕吐、休克、血性腹泻，甚至死亡。解毒办法是用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺与铁结合以减轻铁的毒性反应。,叶酸,叶酸是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸构成。叶酸广泛存在于动植物性食物中，其中以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量最多。不耐热，长时间烹煮可被破坏。,【药理作用】,叶酸被还原成N5甲酰四氢叶酸，后者作为甲基供给体，使维生素B12转变成甲基B12，而自身转变为四氢叶酸。四氢叶酸作为一碳基团转移酶的辅酶，传递一碳基团，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸。其中包括：胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成及某些氨基酸的互变。叶酸缺乏，核苷酸特别是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育，引起巨幼红细胞贫血。叶酸缺乏，还能使胃肠粘膜上皮细胞受损，引起胃炎和舌炎。,【临床应用】,作为补充疗法用于各种原因所致的巨幼经细胞性贫血，与维生素B12合用效果更好。对甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致异彩幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。对维生素B12缺乏所致恶性贫血，大剂量叶酸治疗，可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素B12,维生素B12为含钴复合物，广泛存在于支动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用维生素B12有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺等。体内具有辅酶活性的维生素B12有甲钴铵和5脱氧腺苷钴胺。,【药动学】,口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合，才能免受消化液破坏进入空肠，再与微绒毛上的特殊受体结合进入细胞内，释出内因子和B12，B12即转入血中。当胃粘膜萎缩而致内困子减少时，B12吸收减少引起恶性贫血。B12吸收后大部分储存于肝内，超过肝储存能力时随尿排出体外。,【药理作用】,VB12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必须的辅酶，并参与体内多种生化反应。1、参与核酸和蛋白质的合成B12是尿嘧啶脱氧可行性苷酸甲基化生成胸腺嘧啶脱氧核苷酸过程中的辅酶，dTMP参与DNA的合成，B12缺乏时，DNA和蛋白质合成受阻。,【药理作用】,2、促进FH4类辅酶的循环利用细胞内储存的叶酸805是N5甲酰四氢叶酸，它在B12的参与下生成甲基B12和FH4。此反应同时也将B12的甲基转给同型半胱制定酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。若B12缺乏，此转甲基反应就会受阻，叶酸的循环利用受到影响，结果产生与叶酸缺乏相同的症状。,【药理作用】,3、B12能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。维生素B12缺乏，上述转变受阻，合成异常脂肪酸进入脑细胞，引起神经炎。,【临床应用】,主要用于治疗恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血，也用于神经炎、神经萎缩、神经痛等、白细胞减少症、再生障碍性贫血、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎等的辅助治疗。,第二节促凝血药和抗凝血药,血液中存在着凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立、统一的机制，二者保持动态平衡，共同维持血液的流动性。一旦平衡失调，或因凝血亢进，而出现血管内凝血，形成血栓栓塞性疾病，或者因抗菌素凝亢进而出现出血性疾病。,促凝血药和抗凝血药,血液凝固有内源性和外源性两条途径。此过程需多种凝血因子参加，最终生成纤维蛋白、并网罗血小板而引起凝血。而纤维蛋白又可在抗凝因子作用下被降解而抗凝。促凝血药可通过激活凝血过程的某些凝血因子而防治某些凝血功能低下所致的出血性疾病。而抗凝血药通过抑制凝血过程的某些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和扩大。,一、促凝血药,维生素K维生素K为甲萘醌类物质，主要有脂溶性的K1、K2和水溶性的K3、K4。K1由植物合成，K2由肠道细菌产生，K3、K4由人工合成。,【药动学】,口服K1、K2需胆汁助溶吸收，K3、K4从肠吸收后可直接进入血液循环，各种维生素K肌注均很快被吸收，吸收后最初集中于肝中并迅速降低，仅少量的维生素K储存于组织中，大部分以原形经胆汁或尿中排出。,【药理作用】,维生素K是肝合成凝血酶原和凝血因子、时不可缺少的物质。这些凝血因子肽链末端的谷氨酸残基必须在羧化酶作用下形成912个羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。,【药理作用】,这一过程需要维生素K的参与才能完成，首先氢醌型维生素K被转化成环氧化物，后者又在NADH作用下，再还原成氢醌型，重新参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原受阻，这些凝血因子合成受阻，导致凝血酶原时间延长并引起出血。,维生素K的临床应用,1、维生素K缺乏症阻塞性黄疸或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致维生素K吸收障碍；早产儿及新生儿肝维生素K合成不足；广谱维生素，可抑制肠道细菌合成维生素K；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。因维生素K缺乏引起的出血性疾病均可用维生素K止血。,【临床应用】,2、抗凝药过量的解毒治疗双香豆素类或水杨酸过量引起的出血。维生素K与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。3、治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。,【不良反应】,毒性低，静注过快时，可出现面部潮红、出汗、胸闷，甚至血压急剧下降，危及生命。一般多做肌内注射。口报维生素K3或维生素K4常引起恶心、呕吐等胃肠道反应。对红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶的特异质病人，可诱发溶血性贫血，对新生儿可诱发高胆红素素血症、黄疸和溶液血性贫血。,【不良反应】,抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药能竞争性地阻止纤维蛋白溶酶原吸附于纤维蛋白上，妨碍纤溶酶的生成机而促进凝血。常用的药物有氨甲苯酸，迄甲环酸。其中氨甲环酸作用最强，但不良反应较氨甲苯酸多。氨甲苯酸排泄较慢，而不良反应较少，是目前较常用的药物。,【不良反应】,临床主要用于纤溶亢进所致的出血，如子宫、甲状腺、前列腺、肝、脾、胰、肺等内脏手术后的异常出血及鼻、喉、口腔局部止血。用量过大可致血栓形成。,二、抗凝血药,肝素肝素系由Melean首先由肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取。为一种D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯、分子量范围为5000-30000。其中硫酸根约占40%。,【药动学】,肝素为带阴电荷的大分子物质，不易透过生物膜，肠道破坏失活，故口服无效。皮下注射血药浓度较低，肌注易致血肿，故常静脉给药，静注后立即生效。部分被内皮摄取、贮存，最后由肝素酶破坏，大部分以代谢物形式排出体外。治疗量肝素t1/2为4090min。,【药理作用】,体内、体外均有迅速而强大的抗凝血作用。静注后10min内，血液凝固时间、凝血酶及凝血酶原时间均延长。其抗凝作用主要是通过激活抗凝血酶实现的。AT是血浆内存在的142球蛋白，对含丝氨酸的凝血酶及凝血因子a、a、a、a具有抑制作用。这主要是由于AT的精氨酸反应部位可与上述凝血因子的丝氨酸活性部位结合，生成无活性的AT凝血因子复合物，使凝血因子受抑制而产生抗凝作用。,【药理作用】,因肝素含有大量负电荷，能与AT分子上带正电的赖氨酸结合，使AT分子构型发生变化，精氨酸活性部位被暴露，易与凝血因子中的丝氨酸结合，使凝血因子失活，抗凝作用加速。其后，肝素则从复合物中释出，与其他AT分子再作用。长期连续应用肝素会使AT耗竭，作用减弱。此外，肝素还能使脂蛋白脂酶从各组织释放入血，起到降血脂作用，同时还有抗炎、抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤溶作用,【临床应用】,1、血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成和扩大，临床主要用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞和心血管手术时栓塞等。2、弥散性血管内凝血症的高凝期，可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。但DIC低凝期禁用，避免加重出血。3、其他体风外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等的抗凝。,【不良反应】,毒性较低，过量易致出血，应严格控制剂量，严密监测凝血时间，一旦出血立即停药，用硫酸鱼精蛋白对抗。偶见过敏反应：如发热、哮喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎。禁用于肾功能不全、溃疡、严重高血压、禽出血及亚急性心内膜炎的病人、孕妇、先兆流产、外科手术后及血巡颊摺,低分子量肝素,低分子量肝素是用化学或酶裂解办法制备的，其分子量约在35007000左右。作用与肝素相似，但对a抑制作用强，而对a的抑制作用较弱，出血性不良反应亦较少。临床常用的药物有：替地肝素，适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。,低分子量肝素,依诺肝素分子量为35005500，皮下液压射有持久的抗栓形成作用，适用于术后静脉血栓的预防。藻酸双酯钠为一种肝素类多糖硫酸酯，其抗凝作用相当于肝素1/31/2。尚有降低血粘度、抗聚集、降脂、改善微循环作用,香豆素类抗凝剂,本类药物均具有4-羟基香豆素类的结构。常用药物有双香豆素、醋硝香豆素、新双香豆素、华法林等。它们的作用与用途相似，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。,【药动学】,口服吸收慢而不规则，在血中几乎全部与血浆蛋白结合。1224h生效，13d达峰，一般可持续47d。主要积聚在肺、肝、脾和肾中。在肝内经微粒体酶代谢为无活性化合物自尿中排出，但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。华法林因其在胃肠道吸收快而完全，故应用最广泛。,【药理作用】,本类药物的结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K的循环再利用而产生抗凝作用。但对已经活化的凝血因子无影响，故起效慢，停药后因各凝血因子的形成尚需一定的时间，故作用时间较持久。,【临床应用】,主要用于防治血栓性疾病。用途与肝素相似。与肝素相比，香豆素类具有口服有效、价廉、奏效慢、维持时间长等特点。但剂量不易控制，常采用先用肝素再用香豆素类维持的序贯疗法。【不良反应】过量易引起出血，症状与肝素类似，禁忌症同肝素。,【药物相互作用】,与广谱抗生素、药酶抑制剂如甲硝唑、西米替丁等合用，抗凝作用增强；与保泰松、甲磺丁脲等竞争血浆蛋白，使其游离药物浓度升高，抗凝作用增加；与药酶诱导剂如巴比妥类等合用，加速其代谢，抗凝作用减弱。,枸橼酸钠,能与钙形成一种可溶性而难解离的络合物枸橼酸钠钙，妨碍钙离子的促凝作用，固有抗凝血作用。主要用于一般体外抗凝血。输入有枸橼酸钠的血液，输入过速或过量，可引起低血钙，导致心功能不全。,第三节纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用，故本类药物也称溶栓药。,链激酶streptokinase,【作用】链激酶又名溶栓酶，它是-溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与血浆纤溶酶原结合成复合物，妨碍纤溶酶原转变成纤溶酶。纤溶酶能溶解刚形成的纤维蛋白，但对形成已久，并已机化的血栓无效。故应尽早使用。,链激酶的用途,本品主要用于急性血栓栓塞性疾病，如急性肺栓塞、深部静脉栓塞以及导管给药所致的血栓及心梗早期治疗。受链球菌感染过的病人，体内有抗链激酶抗体，可拮抗其作用，故首剂加大负荷量。,【不良反应】,主要不良反应为出血和过敏，注射部位出现血肿。出血性疾病、严重高血压、糖尿病、链球菌感染和亚急性细菌性心内膜炎、消化道溃疡，以及最近应用过肝素或香豆素类抗凝药物的患者均应禁忌。外科手术患者三日内不得使用本品。过敏反应有发热、寒战、头痛等症状。,尿激酶urokinase,尿激酶是一种由肾创造，从尿中提取的活性蛋白酶，它可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白酶从而起到溶栓作用。用途和不良反应与链激酶相似。t1/2为16min.,组织纤维蛋白酶原激活剂tissue-typeplasminogenactivator(t-PA),t-PA是天然存在于全身各组织的一种酶，先用DNA重组技术制备。t-PA与已形成血栓的纤维蛋白，纤维酶原结合后，使纤维酶原转变成纤溶酶，促进纤维蛋白血块溶解。临床主要用于心肌梗死、肺血栓。t1/2约9min，需滴注。副作用很小，有出血倾向的病人须慎用。,蛇毒溶栓剂,常用药有蛇毒抗凝酶、蝮蛇抗栓酶。能直接激活纤溶酶系统，迅速清除已生成的纤维蛋白而抗凝。临床主要用于治疗脑血栓、视网膜中心静脉血栓、急性心梗和脉管炎等血栓性疾病。少数患者可致出血及过敏等不良反应。,第四节抗血小板药,血小板粘附、凝集和分泌使血栓形成的关键步骤。抗血小板聚集药可防止血栓形成。这类药物可抑制花生四烯酸代谢的某些环节而有抗血栓作用。如乙酰水杨酸为代表的环氧合酶抑制药，可减少TXA2的生成，或者直接对抗TXA2的促凝作用，而达到抗血栓作用。另一类药物主要是增加cAMP含量，cAMP增加可抑制血小板凝聚而有抗血栓作用。,前列环素prostacyclin(PGI2),前列环素通过激活腺苷酸环化酶增加cAMP的含量，抑制血小板聚集和分泌，同时又能扩张血管，拮抗TAX2的作用，而具有抗凝作用。,双嘧达莫dipyridamole（潘生丁，persantin),本药能激活腺苷酸环化酶，促进ATP的转化成cAMP，另一方面该药又能抑制磷酸二酯酶，减少cAMP的分解，cAMP具有抗血小板凝聚作用。主要用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸合用效果更好。治疗量可有头痛，头晕。,噻氯匹定ticlopidine,本要能抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合，从而抑制血小板的凝集和释放达到抗血栓作用。主要用于脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。偶见腹泻、出血等不良反应。,第五节升高白细胞的药物,本类药物较多，虽能升高白细胞，但疗效较差，目前尚无满意