B细胞淋巴瘤的精确诊断VIP

.,B细胞淋巴瘤的精确诊断与治疗选择,.,如何认识精确诊断的重要性？,精确诊断是肿瘤风险分层治疗的基础疗效的保证循证医学医疗环境的要求治疗有效的标准必须有良好的重复性成千上万的临床医生治疗上万病人所积累的经验应优于个人的经验决策。,.,诊断的不确定性,明确的不确定性不确定性不明确,.,病例,男性，26岁，2006年底开始出现颈部的淋巴结肿大。B超显示有7*8cm大小，首次活检的病理报告：淋巴结结构破坏，瘤细胞弥漫增生，可见明显星空现象，免疫组化CD3弱阳性，部分区域CD20阳性，Burkittlymphoma，共完成6次CHOP+E的化疗后缓解，2007年初再次出现颈部淋巴结肿大，转另一家肿瘤医院，二次活检病理示：符合B细胞非霍奇金淋巴瘤，Ki6790%。,.,病例,两次R-CHOP方案治疗淋巴结有退缩，但未达到完全缓解。转入我院，患者明显的颈部肿大（大包块）伴纵隔占位，上腔静脉综合征，骨髓可见幼稚淋巴细胞41%，FCM示：CD7、CD2、CD34、CD5、CD13、TDT阳性，胞浆CD354%，CD20阴性。诊断：B细胞淋巴瘤，或合并或继发T淋母？,.,病理的再确认,残成的滤泡区域CD20阳性，瘤细胞CD3弱阳，CD4、CD8、CD5阴性，但CD7、CD2明显阳性。诊断：T淋巴母细胞淋巴瘤5次HperCVAD/MTX+Ara-c完全缓解，目前已完成异基因造血干细胞移植手术。,.,病理诊断要点,组织学、细胞形态学免疫表型（免疫组化/流式细胞学）遗传学特征(FISH/PCR/Lymphochip)临床表现与病程其他：好的病理取材、有经验的病理专家,.,控制风险,临床与病理医生彼此要充分认识不确定性的重要性。虽然我们不能完全掌控未知世界，但谨慎是我们的首要职责。,.,选择治疗方案,正确的病理诊断和分型、免疫表型准确的临床分期全面预后评估规范化的治疗方案（NCCN指南）个体化经费,.,.,.,.,.,.,.,.,.,B细胞抗原阳性（CD9、CD20、CD79a、PAX5）,小细胞：,试剂盒：CD5、CD10、CD23、CD25、CD103,CD5+,CD23+,CD5-,CD23-,CLL,MCL,细胞周期蛋白D1-t(11；14)-,细胞周期蛋白D1+t(11；14)+,.,小细胞（续）,CD5-,CD10+,CD10-,FL,CD103+CD25+,CD103-,BCL6+BCL2+t(14;18)+,HCL,膜联蛋白1+,细胞质IG-,细胞质IG+,形态学（MZ型，类浆细胞特征），遗传学（del7q）临床特征（脾大、骨髓侵犯、副蛋白）,MZL,假滤泡型，临床特征（BM）,CD5-CLL,形态学（MZ型）临床特征（结外、脾）,LPLvsMZL,.,滤泡性淋巴瘤,免疫表型：CD10+、CD5-、CD23+/-、CD20、CD43-，细胞周期蛋白D1-和bcl-2+（90%）。极少数病例为CD10-、bcl-2-90%的病例有染色体易位t（14；18），使bcl-2基因表达下调。滤泡大细胞淋巴瘤（3级滤泡性淋巴瘤）一般按照DLBCL的指南治疗。,.,检查必做：B组症状、体格检查、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、胸片或胸部CT、腹部/盆腔CT提高诊断率双侧骨髓活检排除有组织转化的部位镓扫描骨髓涂片2微球蛋白隐蔽的病变部位PET检查,.,疾病进展细胞转化,初始治疗,.,初始疗效,再次治疗,.,组织学向弥漫大B细胞淋巴瘤转化的治疗,.,推荐治疗方案一线治疗福达华（氟达拉滨）利妥昔单抗FND（福达华，米托蒽醌，地塞米松）利妥昔单抗利妥昔单抗苯丁酸氮芥环磷酰胺CVP（环磷酰胺，长春新碱，强的松）利妥昔单抗（类）CHOP利妥昔单抗（类）二线治疗放射免疫治疗自体移植异体移植化学免疫治疗（同上）,.,边缘区淋巴瘤（MZL）,是一组单独的疾病。包括MALT淋巴瘤、淋巴结MZL和脾MZL。淋巴结MZL与其他全身惰性淋巴瘤治疗原则相同（见滤泡性淋巴瘤）。胃的MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌（H.pylori）感染有关，根治感染可使肿瘤缓解。其他的MZLs也与慢性感染有关。典型免疫表型是CD10-、CD5-、CD23-/+、CD20+、CD43-/+、cyclinD1-和bcl-2。胃MALT淋巴瘤幽门螺旋杆菌染色。FISH检测t（11；18）染色体易位融合AP12和MALT1基因，与胃MALT淋巴瘤抗生素耐药相关。脾MZL丙肝病毒检测,.,检查必做：体格检查、全血细胞计数及分类、综合代谢评价、LDH、胸部X线/胸部CT、腹部/盆腔CT胃MALT淋巴瘤胃肠道内镜、幽门螺旋杆菌骨髓活检骨髓涂片超声内镜丙肝病毒,.,.,.,.,套细胞淋巴瘤,免疫组化包括CD10-/+、CD5+、CD23-/+（极少数病例为+）、CD20+、CD43+、细胞周期蛋白D1+。FISH检测t（11；14），细胞周期蛋白D1基因位点与IgH基因位点并列排列常规方法难以缓解无病生存率和总生存率较短尚无标准治疗,.,套细胞淋巴瘤,免疫组化包括CD10-/+、CD5+、CD23-/+（极少数病例为+）、CD20+、CD43+、细胞周期蛋白D1+。FISH检测t（11；14），细胞周期蛋白D1基因位点与IgH基因位点并列排列常规方法难以缓解无病生存率和总生存率较短尚无标准治疗,.,检查必做：B组症状、体格检查、全血细胞计数及分类、综合代谢评价、LDH、胸部正侧位X线片/胸部CT、骨髓活检骨髓涂片、腹部/盆腔CT、结肠镜检查某些病例上消化道内镜/PET扫描母细胞变异病例腰椎穿刺排除脑脊液浸润尿酸2微球蛋白,.,诱导治疗,初次缓解,复发,.,推荐治疗方案一线治疗利妥昔单抗+大剂量CVAD（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松）与甲氨喋呤+阿糖胞苷交替利妥昔单抗+CHOP利妥昔单抗+EPOCH（足叶乙甙，强的松，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素）一线巩固治疗ASCT临床试验中的异基因移植（非清髓或清髓）二线治疗FC（福达华，环磷酰胺）利妥昔单抗PCR（喷司他丁，环磷酰胺，利妥昔单抗）克拉屈滨FCMR（福达华，环磷酰胺，米托蒽醌，利妥昔单抗）波替单抗,.,DLBCL,成人淋巴肿瘤中最常见的类型典型免疫表型为CD20+，CD45+，CD3-与外周T细胞淋巴瘤区别T细胞标志与间变大细胞淋巴瘤区别CD30与淋巴母细胞淋巴瘤区别TdT、CD79a一半的DLBCL通过传统治疗治愈,.,DLBCL的异质性和复杂性,*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，ArlieHouse,Virginia.2007年3月,.,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,.,介于Burkitt和DLBCL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL形态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断,.,DLBCL的诊断进步,Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫组化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60NON-GCB5Y-OS35P0.00140-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67有一定的预后意义,2006ASCONo:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005,.,检查必做：B组症状、体格检查、行为评分、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、尿酸、胸部正侧位X线片、胸部/腹部/盆腔CT、国际预后指数评分、单侧或双侧骨髓活检骨髓涂片、超声心动图、2微球蛋白区分残余纤维化包块和肿瘤组织包块镓扫描和PETHIV淋巴瘤浸润鼻旁窦、睾丸、脑膜旁、眼眶周围、中枢神经系统、脊柱旁组织、骨髓、淋巴瘤合并HIV腰椎穿刺,.,国际预后指数,所有病例年龄60岁血清LDH水平正常值1倍行为评分2-4或期结外累及区1,国际指数，所有病例低0或1低/中2高/中3高4或5,年龄校正的国际预后指数,病例60岁或期血清LDH水平正常值1倍行为评分2-4,国际指数，病例60岁低0低/中1高/中2高3,.,完成治疗计划自体干细胞移植或完成治疗计划但提高放疗剂量（40-45Gy）或临床试验（包括异基因干细胞移植）,.,治疗,.,复发或难治性病例的治疗,.,推荐治疗方案一线治疗利妥昔单抗+CHOP（1类）利妥昔单抗+EPOCH（2B类）二线治疗ICE（异环磷酰胺，卡铂，足叶乙甙）DHAP（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷）MINE（美斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌，足叶乙甙）ESHAP（足叶乙甙，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂）miniBEAM（卡莫司丁，足叶乙甙，阿糖胞苷，苯丙氨酸氮芥）,.,高度侵袭性淋巴瘤,易扩散至骨髓和脑膜90%的淋巴母细胞淋巴瘤为T细胞型多数发生在青年人典型表现为纵隔病灶。Burkitts淋巴瘤：sIg+，CD20+，CD10+，TdT-，Ki67+(100%)，bcl-2-。细胞遗传学检查应包括8号染色体易位t(8;22)；t(2;8)；t(8;14)。B淋巴母细胞淋巴瘤：sIg-，CD10+，CD19+，CD20-/+，TdT+（除非是BL或者是ALL-L3）T淋巴母细胞淋巴瘤：sIg-，CD10-，CD1a+/-，CD2+，CD3-/+，CD4/8+/+，CD7+，CD19/20-，TdT+,.,检查必做：B组症状、体格检查、行为评分、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、尿酸、胸部正侧位X线片、胸部/腹部/盆腔CT、腰椎穿刺、单侧或双侧骨髓活检骨髓涂片Burkitts淋巴瘤常与HIV感染有关HIV必做淋巴母细胞淋巴瘤头部MRI2微球蛋白,.,临床试验或最好的支持治疗临床试验或个体化治疗临床试验或最好的支持治疗临床试验或个体化治疗,必须预防肿瘤溶解综合征,.,Burkitts淋巴瘤推荐治疗方案低危联合化疗方案CODOX-M（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，大剂量甲氨喋呤）HyperCVAD（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松）与甲氨喋呤+阿糖胞苷交替高危联合化疗方案CODOX-M/