(本)药物代谢动力学

.第1，3章药物代谢动力学，(pharmacookinets)，2，药动学药物动力学，研究药物在身体作用下的变化及其规律的学问。3，前瞻性思维？1.药物经膜转运方法是什么？各自的特性？2.吸收，分布，代谢，排泄，第一个课题，再分配，血脑屏障，胎盘屏障，肝酶，肝酶诱导剂和抑制剂，肝肠循环是什么？3.峰值浓度，峰值时间，AUC，消除初级运动，消除零级运动，生物利用度，表观分布体积，消除半衰期，血浆除去率，血浆稳态浓度是什么？4，药物代谢动力学，讲座内容：药物分子transmembrane transfer agent的in vivo(药物浓度)-时间关系药物去除力学房室模型药动学重要参数药物剂量的设计和优化。5，药物内部的过程，即体内的药物处理、吸收、分布代谢生物转化排泄，6，7，1节药物分子的转氨酶转运，1，体内药物的转氨酶转运方式过滤，简单扩散，载体转运、transmembrane transfer(membrane transfer)、ATP、ADP-pi、Simple diffusion、肾小球过滤。10，特性：1)水溶性物质；2)浓度差异、高度；3)通过细胞膜的水通道；4)不消耗能源，不需要托架。5)不饱和，无竞争抑制；11，(b)简单扩散(Simplediffusion)，绝大多数药物通过生物膜的方式，也称为被动运输(Passivediffusion)。是药物传递最常见、最重要的形式。定义：无极性的药物分子具有的脂溶性，溶于细胞膜的脂质层，浓度差通过细胞膜。12，简单扩散过程？1 .药物首先分散在水性上(水溶性利用)；进入地质层(使用脂溶性)；从脂肪层扩散到膜的另一侧；4.结束时间：膜两侧浓度相同时达到动态平衡。13，1)大部分药物以这种方式运输。2)浓度差异、高度；3)通过细胞膜脂质层；4)运载器，没有能源消耗；5)不饱和，无竞争抑制；特征7:14，6)药物输送速度受药物的理化性质影响；药物分子大小；药物脂溶性；药物解离状态；分子量小，脂溶性高，极性小，非解离药物容易通过细胞膜。15，7)药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响-离子屏障-补漏大部分是弱酸性或弱碱性；原则：药物解离程度的脂溶性转氨酶转运效果。16，离子分子带正电荷或负电荷，限制在膜一侧的现象称为离子障。离子屏障，17，handers on-haselbalch公式，pKa决定药物的分子分解量。18，pKa值的概念，pKa值是弱酸性或弱碱性药物分解50%时溶液的pH值。注：pKa值不是药物本身的pH值。药物的电离程度由自身pKa值和相应溶液的pH值决定。体液pH值对弱酸或弱碱药物分解的影响，20，摘要，高pH值(碱化)，酸性药物分解，碱性药物分解。PH值低(酸化)，酸解药物少，释放碱性药物多。酸碱很难跨膜，酸碱很难跨膜。应用21，pKa值的概念，生理上细胞内液体pH值为7.0，细胞外液体及血浆为7.4。例： (弱酸性药物)1，提高血液pH值，弱酸性药物就会移出细胞；2、降低血液pH值，浓缩在细胞中。22，过量服用苯巴比妥(酸性药物)中毒的人如何加速大脑的药物排出，从尿液中排出？问题，23，定义：膜蛋白在细胞膜一侧与药物或生理物质结合时，构型发生变化，在细胞膜另一侧释放结合的内源性物质或药物的过程。特性：seletivity饱和度竞争，抑制竞争，(3)载波运输，24，1。扩散faclitated diffusion，1)净浓度差，低；2)不消耗能源。3)需要托架。4)选择性、饱和、竞争；25，2。活性transport，1)是少数的药物传递手段。2)逆浓度差、低高度、能耗；3)需要托架。4)抑制饱和和竞争；26，被动运输(简单扩散)和主动运输有什么区别？27，2，影响药物通透性细胞膜的因素，药物的理化性质(分子量，脂质溶解度，离解-通透性系数)，1。影响因素，膜面积，厚度体液ph膜两侧药物浓度差异(C1-C2)组织血流2。Fick规则，28，Absorption吸收；吸收。分配分配代谢组学；大使；大使。排泄Excretion；第二节药物的体内过程，29，一，吸收促生，定义：药物部位血液循环；意义：反映了药物启动速度、作用强度。重要参数：最大时间(tmax)；峰值浓度(Cmax)；约-时间曲线下的面积(AUC)，30、h、plasma concentration、AUC、areaunderurve、31，影响药物吸收的因素：1。药物的理化性质；2.给药途径；药物剂型；影响消化道中药物吸收的主要因素；32，1。药物的理化性质：分子量；脂溶性；哈利多；问题：什么药容易吸收？33，2。给药途径，一般给药方法：静脉、吸入、舌下和直肠、肌肉内注射、皮下注射、口服、皮肤吸收速度：34，(a)口服制剂peros，po，1。最常用的、方便、经济和安全；胃肠黏膜中的吸收，主要是肠；吸收缓慢，不规则。不适用于昏迷、痉挛或非合作患者。受很多因素的影响，如第一次过度去除。35，28，口服给药吸收部位主要停留在小肠，绒毛吸收面积大。毛细血管壁孔，血流丰富；Ph5 8，对药物解离影响不大。胃肠道各部分的吸收面大小(m2)，口腔0.5-l，36，30，第一次摘除，(Firstpasseliminaiton)，整个循环通过肝上下文的药物，上静脉，通过肝上下文的药物，小肠吸收剂，37，首次通过肠壁或通过肝门静脉时，特定药物被酶代谢，减少体循环药物流入的现象。也称为第一阶段代谢、第一阶段效果或第一阶段效果。问题：第一次去除是生物利用度，低吗？38，(2)吸入(呼吸道给药，插管)，定义：吸入口和鼻的药物从肺泡吸收的给药方式；肺泡上皮细胞能吸收约5米的颗粒，适用于肺泡表面较大(达200m2)、鼻炎喷雾剂等挥发性药物和气体药物。39，(3)局部药物，完全皮肤吸收能力下降；皮康王，无极膏等脂溶性和高可用性药或适合皮肤吸收的药。问题生活中局部用药是什么？40，(4)舌下，直肠给药，口腔吸收没有第一次消除现象，开始得快；吸收面积小。药物很难溶解。用于少量及脂溶性药物。例子：硝化甘油、直肠吸收、吸收面积小。吸收缓慢、不规则。第一次卸载；用于一些刺激性强的药物或不口服的患者。，41，(5)注射剂，静脉注射(iv)；)；静脉输液(ivin drop)；)；肌肉内注射(im)；)；皮下注射(subcutaneousinjection，sc)；)；42，肌肉内和皮下给药，特征：通过毛细血管壁吸收(简单扩散，过滤)；可以避免胃液中酸碱和消化酶对药物的影响。可以避免第一次消除。正确的剂量；药物效果快，重要。影响因素：组织间药物的溶解度；注射部位血流；服药、服药、服药、服药。43，血管内给药，方法：静脉注射，静脉注射。没有吸收过程，可以迅速产生效果。治疗指数小、药物体积大、不容易吸收或刺激性强的药物，适用于舌下、直肠给药肌肉内皮下、口腔皮肤给药。44，给药方式及血药浓度的关系，“服药最好不要打针，46，4。影响消化道中药物吸收的主要因素，a .理化因素b .生物因素，(1)胃肠pH，(2)胃排出速度和肠蠕动，(3)胃肠食物及其他内容，3 .药物剂型，47，2，分布，大部分药物分布属于手动运输，少数是主动运输。定义：血液循环器官的药物；特征：不同步，不均匀；靶器官的浓度决定药理作用的强度。药物的局部积累会产生毒性影响。48，药物是从静脉到心脏，从动脉到身体循环血流比较大的组织器官，血流较小的组织器官，最后是组织间分布的动态平衡。49，血浆蛋白结合率；长期血流；组织细胞结合；体液pH值和药物的理化性质；身体障碍；影响分布的因素，50，51，特性：分子量大；不允许transmembrane transportation。暂时失去药理活性。不被肝代谢消灭。不被肾脏排泄。特性：结合剂、药物和血浆蛋白，自由药物血浆蛋白，可逆，饱和，竞争性替换。52，A药：99%，B药：98%，A药：98，53，3。组织细胞是选择性的，特殊的亲和力结合，分布不均。2 .长期血流高灌注组织快速分布，药物较多；低灌注量则相反。54，细胞内分布，pH7.4，PH对药物分布的影响：弱酸性弱碱性药物理化性质对药物分布的影响：分子大小脂溶性高、降解度低，4。体液pH值和药物的物理和化学性质，pH7.0，55，血脑障碍(BBB)、血脑、血脑脊髓液和脑脊液脑障碍。可能干扰药物渗透的主要是前两种。特征：能通过脂溶性或小分子药物；葡萄糖通过载体运输。可变性，炎症时通透，5。体内屏障，56，血脑屏障(Blood-brain，barrier，BBB)由毛细血管，壁和n胶质细胞组成，不是脑细胞，而是脑细胞。57，血内障碍(blood-eyebarrier)循环血液和眼内组织液之间的障碍。胎盘屏障是胎盘绒毛和子宫血块之间的屏障；与一般毛细血管没有明显的差异。不能保护胎儿免受外源化合物的伤害。58，定义：药物引起体内化学结构和药理活性的变化，这是药物从体内清除的重要方法。清除药物的方法主要是生物变异。1.有效物质大部分药物；2.无效物质活性皮质激素氢化可的松；对乙酰氨基酚代谢物质的无毒性肝毒性；4.有效物质利福平乙酰利福平；三、代谢(生物转化)、59，药物，极性水溶性，酶，排泄，(与ii)结合，化学结构变化，激活，停用，(I相)氧化还原水解，酶，药物代谢过程，介绍，60，药物代谢酶，特异性酶AChEMAO非特异性酶肝微粒体混合功能酶系统(肝酶)特性：1。主要氧化酶为细胞色素p-450；角色特异性低。多态性，个体差异；活性易于改变，可以诱导或抑制。61，细胞色素P450酶体系，(细胞色素P450酶系统)，酶诱导和抑制：肝酶诱导(我):如：利福平，乙醇，镉双香豆素、福特松p-苯妥英代谢产物；瓦帕林，西美蒂丁在迪亚杰潘；自我诱导：因为药物本身是药物代谢酶的基质，所以药物本身的代谢速度会加快。(苯巴比妥、苯妥英、沃特森)；基础药物的药理作用和毒性反应增加或减少。62，cyp2e 1，cyp1a 1/2 non-cypenzymescyp 3a 4/5/7，cyp1 B1 cyp 2 a6 cyp 2 b 6 cyp 2 c8c yp2c 9 cyp 2c 19 cyp 2d 6，细胞色素p44，63，4，排出体外，药物原型/代谢产物通过排泄器官排出体外运输过程。排泄器官：肾脏(尿液)、胆道(粪便)、肺、汗腺等。64，肾脏排泄肾脏是最重要的排泄器官。65，1)肾小球过滤过滤取决于分子大小。只能通过自由药物及其代谢产物。2)肾小管分泌活性转运；竞争抑制(青霉素瓶舌水)会抑制分泌。66，3)肾小管重吸收(简单)扩散-手动输送；分子量低，脂溶性高，分解型多，重吸收好，排泄慢。尿pH:弱酸性药来自碱性尿，排泄(阿司匹林)多。弱碱性药物