诊断性试验的研究与评价2011

诊断试验的研究与评价,四川大学华西口腔医院陈娥,一、诊断性试验研究的意义,诊断性试验研究的意义在于使临床医务人员认识诊断试验的规律，正确解释与评价其结果，提高临床诊断的效率，确定其在临床实践中的具体应用价值。把现代科技发展的成果引入诊断学领域，不断地研究和应用更准确、安全、经济和更方便的诊断试验，提高临床诊断水平，是临床医务人员的重要任务之一。,诊断性试验的范畴,各种实验室检查病史和体检获得的临床资料X线、B超、核素等影像学检查各种临床公认的诊断标准,诊断试验评价的目的,怎样进行诊断试验研究怎样阅读和评价有关诊断试验的文章临床和科研工作中怎样选择诊断试验诊断疾病：灵敏度和特异度高筛检无症状患者：简便、经济、安全易接受疾病随访：重复性好,影响因素少判定疾病的严重程度；估计疾病的临床过程及其预后；估计对治疗的反应；测定目前对治疗的实际反应,二、诊断学试验设计的原则,、有标准诊断金标准（Goldstandard)、选择研究对象、盲法判断试验结果、确定合适的样本量、确定正常阈值,金标准与新的诊断试验,金标准：是指当前临床公认的诊断疾病最可靠的方法，也称标准诊断。活体病理组织检查手术发现细菌培养尸检特殊检查持续较长时间的随访结果公认的综合临床诊断标准等。,用金标准进行诊断时，试验对象可被分为患病组，未患病组。应对参加试验的对象同步进行金标准诊断和新的诊断试验检测。新的诊断试验用阳性代表患病，阴性代表未患病时，金标准与新诊断试验的结果可以列入四格表内,四格表,金标准（标准诊断）有病无病合计诊断性+真阳性ab假阳性a+b试验-假阴性cd真阴性c+d合计a+cb+dn,选择研究对象,诊断试验评价中，研究对象应能代表检查对象的总体病例组:应该包括所研究疾病的各种临床类型如轻、中、重型；早、中、晚期；典型与非典型；有和无并发症者；病程长与病程短，经治疗和未经治疗的患者；对照组：应选择确实无该病的其他病例，且应包括相当比例的临床上容易与所研究的疾病相混淆而需要鉴别的其他疾病患者，只包括健康自愿者是不恰当的。,盲法判定试验结果,判断诊断试验结果的观察者如确知纳入对象的实际患病情况，即已知金标准分类结果，或提示金标准分类的其他临床资料，可能自觉或不自觉地按照已知结果或信息进行判断，从而过高估计诊断试验与金标准的符合程度。观察者偏倚observerbias,三、诊断试验常用指标,敏感度Sensitivity(SN)a/(a+c)特异度Specificity(SP)d/(b+d)准确度accuracy(AC)(a+d)/(a+b+c+d)或(a+d)/N阳性预测值PositivepredictivevaluePV=a/(a+b)阴性预测值NegativepredictivevaluePV=d/(c+d),阳性似然比Positivelikelihoodratioa/(a+c)+LR=SN/(1-SP)b/(b+d)阴性似然比Negativelikelihoodratioc/(a+c)-LR=(1-SN)/SPd/(b+d)患病率Prevalence(a+c)/N,（一）敏感度,敏感度SN是金标准诊断为“有病”的病例中，诊断性试验为阳性例数的比例，即真阳性病例所占部分的百分率。SN=a/(a+c)假阴性所占部分的百分率称为漏检率。诊断试验敏感度越高，漏检率越低；漏检率100SN金标准诊断试验aba+b-cdc+da+cb+d,（二）特异度,特异度SP是金标准诊断为“无病”的例数中，诊断性试验为阴性的比例，即真阴性部分所占百分率。SP=d/(b+d)假阳性所占部分的百分率称为误诊率，诊断试验的特异度越高，则误诊率越小。误诊率100SP金标准诊断试验aba+b-cdc+da+cb+d,选择更敏感的试验,当因漏诊会造成不良后果时，例如有传染危险且可治疗的疾病如结核、梅毒、SARS等，应选择更敏感的试验。疾病的早期阶段可能怀疑多种疾病，为了排除某种诊断可能性，也要选择敏感的诊断试验，当试验结果为阴性时，高敏感度试验临床价值最大。,选择特异度高的试验,对于某些预后险恶的疾病，诊断试验的假阳性结果会给病员带来巨大风险、或更多医疗花费时，如对恶性肿瘤采取放疗、化疗或手术之前时，必须选择特异度高的试验，以肯定诊断。要肯定某病的诊断，高特异度试验阳性结果的临床价值最大。,（三）准确度,又称符合率，粗一致率准确度AC是指诊断试验获得正确试验结果，即真阳性和真阴性在总检例数中的比例Ac=(a+d)/(a+b+c+d)反映了诊断性试验结果与金标准试验结果符合或一致的程度。,（四）预测值（验后概率）,预测值是根据诊断试验的结果来估计患病可能性大小的指标阳性预测值:是诊断试验阳性结果中真正患病的比例。也称为验后概率。+PV=a/(a+b)阴性预测值是试验诊断阴性结果时真正未患病的概率。-PV=d/(c+d)金标准诊断试验ab-cd,（五）验前概率,患病率又称为验前概率为金标准证实患某病的病例数，占接受金标准及诊断试验检查对象总数的百分率。P(a+c)/N在级别不同的医院中，某种疾病的患者集中程度不同，故患病率差别很大，因而会影响阳性及阴性预测值的结果。,在临床实践中，随着就诊对象来源不同，患病率在不同医疗环境中的变化是很大的，如在初级医疗单位，各种疾病的患病率都很低，而在二级或三级医院中随着转诊率增加，就诊患者中的疾病患病率增高，特别是专科医院、专科门诊范围内的疾病患病率更高。通过诊断试验估计验后概率的第一步是尽可能准确地估计具体条件下的患病率。,预测值可用敏感度、特异度、患病率计算,根据Bayes条件概率理论，预测值可用敏感度、特异度、患病率计算，公式如下：+PV=SNP/SNP+(1-SP)(1-P)-PV=SP(1-P)/(1-SN)P+SP(1-P)(SN=敏感度,SP=特异度P=患病率),预测值与敏感度、特异度有关,预测值与敏感度、特异度有关，但患病率对预测值的影响更为重要。越是特异的试验，阳性预测值愈大，即在阳性结果时对确诊证实疾病越有把握。越是敏感的试验阴性预测值愈大，即在阴性结果时对排除待查疾病越有把握。在保持敏感度和特异度不变的情况下，阳性预测值随患病率上升而上升，阴性预测值随患病率上升而下降。,预测值与患病率有关,在保持敏感度、特异度不变的情况下，则患病率增大时，阳性预测值随之升高，患病率减小时，阳性预测值下降，患病率极低时，阳性预测值趋向于零,患病率对预测值的影响要比敏感度和特异度更为重要。阳性预测值随患病率上升而上升阴性预测值随患病率的上升而下降阳性预测值的上升速度快于阴性预测值的下降速度患病率对阳性预测值的影响较明显,预测值与患病率的关系,实线为阳性预测曲线虚线为阴性预测值曲线,EXAMPLE1,例：在前列腺患病率水平不同的人群中，应用前列腺特异性抗原(PSA)筛查前列腺癌,患病率很低时，即使试验特异度很高，仍会出现大量假阳性病例患病率很高时，即使试验敏感度很高，仍会出现大量假阴性病例。,EXAMPLE2,监护病房CPK诊断心梗(CPK80=AMI-)心梗无心梗CPK+215(93%)16231+PV=93%CPK-15114(88%)129-PV=88%Total230130360Pre=64%,普通医院CPK诊断心梗(CPK80=AMI-)心梗无心梗CPK+215(93%)248463+PV=46%CPK-151822(88%)1837-PV=99%Total23020702300Pre=10%,EXAMPLE3,某地对一批运动员进行体检，有胸前区疼痛史者195例，分别作运动心电图及冠脉造影，结果：冠状动脉狭窄75合计运动心电图557624984133合计10491195SN53SP92PV89PV63Acc71P53LR6.6LR0.51,如果扩大检查范围，将该地区全体运动员都作上述检查，结果：冠状动脉狭窄75合计运动心电图55429749478527合计104520624SN53SP92PV57PV91Acc85P17LR6.6LR0.51,（六）似然比,是反映敏感度和特异度的复合指标，即诊断试验的结果在患者中出现的概率与非患者中出现概率之比。阳性似然比为患病组真阳性率和无病组假阳性率的比值LRa/(a+c)b/(b+d)SN/(1-SP)阴性似然比为患病组假阴性率与无病组真阴性率的比值LRc/(a+c)d/(b+d)(1-SN)/SP,似然比的临床应用,阳性似然比越大，提示能够确诊患有该病的可能性越大。阴性似然比越小，提示能够否定患有该病的可能性越大。似然比可用于计算患病的概率，便于更准确的对患者作出诊断。,EXAMPLE,某医院心血管内科病房收治了急性心前区疼痛疑诊急性心肌梗死的患者共360例，为了研究肌酸磷酸激酶对急性心肌梗死的诊断价值，在经冠脉造影确诊的“金标准”诊断基础上，同步检测了患者血清肌酸磷酸激酶，在设定诊断异常界值80u/L条件下，获得下列结果：,血清肌酸磷酸激酶测定急性心肌梗死血清肌酸急性心肌梗死磷酸激酶合计80u/L2151623180u/L15114129合计230130360SN93.5SP87.7AC91.4PV93.1PV88.4LR7.6LR0.07,结果解释,SN93.5，SP87.7：测定血清肌酸磷酸激酶确诊急性心肌梗死时，有93.5的心肌梗死病例被正确诊断，有87.7的非心肌梗死被正确排除。PV93.1，PV88.4：该诊断性试验为阳性时，93.1疑诊病例被正确诊断为心肌梗死，而该诊断试验为阴性时，88.4的疑诊病例被正确排除。LR7.6：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阳性的机会是非急性心肌梗死患者出现阳性机会的7.6倍。LR0.07：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阴性的机会是非急性心肌梗死患者出现阴性机会的0.07倍或1：13.4。,诊断性试验指标的稳定性,随着检测范围的大小、患病率的高低，评价指标的改变有三种情况。稳定的指标：敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比相对稳定的指标：准确度不稳定的指标：阳性预测值、阴性预测值,（七）ROC曲线（receiveoperatorcharacteristiccurve受试者工作特征曲线）,ROC曲线将各个敏感度/特异度对子，以敏感度为纵坐标，以1特异度为横坐标，依照连续分组测定的数据，分别计算SN和SP，将给出各点连成曲线，即为ROC曲线。做ROC曲线只靠一、二次试验结果是不可能找到正确的临界点的，一般要求最少五组连续分组测定数据。,ROC曲线作用,在诊断性试验中，用于正常值临界点的正确选择。距左上角最近的一点，即为正常值的最佳临界值。ROC曲线还可以用来比较两种以上诊断性试验的诊断价值，曲线下的面积反映了试验的准确性，面积越大，准确性越高。,CPK和EKG诊断心梗ROC曲线比较,假阳性率,真阳性率（灵敏度）,完美与无用的ROC曲线,真阳性率即灵敏度,假阳性率,机率线(chanceline)(diagonalreferenceline),诊断准确度较低（,0.9,）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,FPR,T,P,R,A,0.938,ROC曲线下面积（Area）与诊断准确度高低高0.90-1.00=excellent(A)中0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F),ROC曲线的优点,ROC曲线的优点是简单、图形化、直观，代表诊断试验的准确性，或其区别有病、无病的能力，可直观表示敏感度及特异度。可供选择诊断决策阈值，并可对同一疾病不同诊断试验的效能作准确比较。,饭后2h血糖值诊断糖尿病的ROC曲线,饭后2h血糖测定及其Sen与Spe,例：某医院采用饭后2h血糖测定，对确诊糖尿病患者及一般患者进行检查，结果如表15-9，试问正常临界值哪一个最佳？,四、联合试验,没有尽善尽美的诊断试验，大量存在的是既无较高敏感度，又无较高特异度的诊断试验，似然比也不尽人意。为了提高临床诊断效率，根据诊断的客观需要及可能性，可采用联合诊断试验的方法。联合诊断试验有两种方法，平行或序列试验。多个诊断试验平行使用时，任一个诊断试验结果为阳性都是存在疾病的证据。多个诊断试验序列使用时，上一个试验结果阳性才进行下一个试验，一旦出现阴性结果即作为无病处理，中止试验。,1、平行试验（paralleltest),以两个彼此独立的诊断试验A和B平行联合使用为例计算平行联合试验敏感度SN(AB)及特异度SP(AB)：SN(AB)=SN(A)+(1-SN(A)SN(B)SP(AB)=SP(A)SP(B)结果是敏感度增加，不易漏诊，阴性预测值提高，有利于排除其他诊断。但其代价是特异度降低，假阳性率升高，容易造成误诊。多个诊断试验平行联合使用时敏感度增加的幅度取决于试验是否彼此独立。可选择从不同方面反映该病特点的临床试验,平行试验结果的判定方法项目试验结果判定结果试验A试验B平行试验,甲流诊断：（平行试验）甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性；分离到甲型H1N1流感病毒；血清甲型H1N1流感病毒的特异性中和抗体水平高。,2、序列试验(serialtest),序列联合试验适用于不同诊断试验分别使用时特异度均较低，但需要特异度较高的试验以证实诊断时；或试验本身昂贵，或有一定危险性，而要在简单安全的试验怀疑存在待查疾病时才值得应用昂贵或危险的试验证实诊断。以两个彼此独立的诊断试验A和B序列联合使用为例计算序列联合试验敏感度SN(AB)及特异度SP(AB)：SP(AB)=SP(A)+(1-SP(A)SP(B)SN(AB)=SN(A)SN(B),EXAMPLE,前列腺特异抗原及指检的临床应用试验方法敏感度特异度前列腺特异抗原大于截断值0.670.97指检异常0.500.94前列腺特异抗原或指检异常0.840.62前列腺特异抗原和指检异常0.340.995,序列试验使特异度增加，阳性预测值增加，其代价是敏感度降低，漏诊率增加。如前列腺特异抗原和肛门指检二者序列联合应用诊断前列腺癌时，特异度升高，但敏感度也降低了，,平行试验适用于：急需迅速作出诊断者；如果漏诊患者后果严重，迫切需要灵敏度高的试验，而目前手中只有二项或二项以上敏感度不高的试验。,序列试验适用于：不一定需要迅速作出诊断，但要求增加诊断的正确性的慢性病；为减少误诊率，迫切需要特异度高的试验，而目前手中只有特异度不高的二项或多项试验；当该病诊断的某些试验昂贵且有危险时，可先做简单而安全的试验，必要时再做昂贵或危险的试验。,总结果估计值的准确性当联合应用诊断试验时，总结果估计值的准确性取决于诊断试验是否完全独立，由于临床上对特定疾病的多种诊断试验方法可能并非完全独立,因此在评价最终结果时应比假定诊断试验互相独立的结论保守一些。,五、估计验后概率及其应用,临床医务人员对病员进行诊断试验的目的是提高对疾病诊断的准确性，及时进行合理的有针对性的治疗。应善于应用诊断试验的知识，结合对具体条件下患病率的了解，计算个体病员患病的验后概率。,计算验后概率,首先应将患病率，即验前概率转换为验前比:验前比验前概率/(1验前概率)然后可通过诊断试验的似然比计算验后比验后比验前比阳性似然比最后，将验后比转换为验后概率验后概率验后比/(1验后比),Example,某患者男性，40岁，活动后即感胸前区疼痛，在医院检查肌酸磷酸激酶（CPK）为72u，试问该患者患急性心肌梗死（AMI）的可能性有多大？解：临床上估计该患者患AMI的可能性有50（验前概率）CPK为72u的LR为0.30计算：验前比0.5/(10.5)1验后比10.30.3验后概率0.3/(10.3)=0.23答：该病例患AMI的机会只有23。,似然比资料来源：文献资料临床试验资料,急性心肌梗死患者CPK分层检测结果CPK（u）AMI（）AMI（）LRN比例N比例280970.4210.0142802791180.51150.124.24079130.06260.200.313920.01880.670.01合计230a/(a+c)130b/(b+d),将直尺的一端放在验前概率，让直尺通过该试验的似然比所在点，直尺另一端所指的就是验后概率，此方法方便易行，有利于临床应用。,似然比应用图,六、诊断试验评价标准（一）是否将诊断性试验与金标准进行了盲法比较？,只有与金标准比较，才能评价新的诊断试验诊断疾病的能力，确定其真实性和准确性。为了避免偏倚，检查病人、实施诊断试验、并解释试验结果者，不应该事先知道金标准（或参考试验或标准试验）的检查结果。,（二）在被检查的病例中是否包括了各型病例和易于混淆的病例？,诊断试验要能正确诊断各种类型、病情严重程度各不相同的本病患者，能正确区别有