统计设计方法

医学研究的统计设计技术,泸州医学院公共卫生学院贾红jhong_lz,内容提要,一、医学研究设计的内容二、研究设计的基本类型三、研究设计的基本要素四、实验设计的基本原则五、研究设计的其他原则,一、医学研究设计的内容,二、研究设计的基本类型,1.按照研究的形式分类1）.实验(Experiment)研究(干预)受试对象：人临床试验（clinicaltrial）动物动物实验（animalexperiment）临床试验：治疗临床疗效实验预防社区干预实验（communityinterventiontrial）2）.观察性研究（Observationalstudies）(无干预)被动地观察、如实记录,两种研究类型的区别与联系,二、研究设计的基本类型,2.按照研究的时间关系分类,3.按照对象分类代表研究和推广的目标人群1）以动物为基础的研究，主要用以阐明机制Animalexperiments2）一般人群为基础的社区研究Communitybased3）以病人为基础的临床研究Hospitalbased,二、研究设计的基本类型,二、研究设计的基本类型,4.按照研究因素的多少,二、研究设计的基本类型,5.按照研究内容分类,病因学研究诊断试验的研究临床疗效研究疾病预后研究临床决策分析等,三、研究设计的基本要素,（一）处理因素(treatmentfactor)（二）受试对象(subject)（三）实验效应(experimentaleffect),降压药,高血压病人,血压值,其他因素,其他效应,例：药剂、手术方法、毒物确定处理因素的注意事项:（1）抓住实验中的主要因素（2）明确处理因素和非处理因素病人对治疗的反应除了治疗因素外，还包括病人的心理状态、生产、生活条件及社会心理因素等。后者可称为非处理因素。（3）处理因素须标准化处理因素在整个试验过程中保持不变例如，不同时期的药物批号，手术操作者熟练程度。,（一）处理因素(treatmentfactor),（二）受试对象(subject),例：人、动物1.受试对象的选入标准明确规定受试对象选入标准（eligibilitycriteria）：纳入标准（inclusioncriteria）、排除标准（exclusioncriteria）2.受试对象的控制（1）受试对象的一致性人年龄、性别、病情、病程等动物种系、年龄、性别、体重等（2）受试对象影响因素的控制季节、温度、湿度、生活环境、嗜好、试验辅助措施等。,（三）实验效应(experimentaleffect),处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确。1.客观性：主观指标和客观指标。2.精确性：准确度(accuracy)或真实性(validity)观察值与真实值的接近程度，受系统误差的影响。常用指标：灵敏度、特异度精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响。常用指标：Kappa值、一致百分率,准确度与精密度,四、实验设计的基本原则,（一）随机化原则（randomization）（二）对照原则(control)（三）重复原则(replication),（一）随机化原则,随机分组：每个受试对象以机会均等的原则被随机地分配到各个处理组中。随机抽样：总体中每一个观察单位以机会均等的可能性被抽取。1.随机化的意义（1）随机分组使两组样本在非处理因素方面尽可能一致，使处理因素产生的效应更加客观；（2）随机抽样使抽取的样本具有代表（总体）性，减少误差；（3）抽样研究理论和统计分析方法的需要。,随机与随意,随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。,随机的三个含义,分组随机均衡性每个研究对象有同等机会被分配到各处理组抽样随机代表性总体中每个观察个体有同等机会被抽取实验顺序随机平衡顺序或季节的影响每个研究对象先后接受处理的机会相同。,2.随机化的方法(1)抛硬币法“徽”与“字”(2)掷骰子法6面16点(3)抽签法（捻阄）(4)随机数字表法（随机数字法）（5）计算器(计算机)产生随机数,几种不同设计类型的随机化分组：（1）完全随机实验设计（2）配对实验设计（3）随机区组实验设计（4）交叉设计,完全随机实验设计（completelyrandomexperimentdesign）,将观察单位完全随机地分配到实验组与对照组或几个对比组中去。,【例1】设有同性别的动物12头，要求用随机方法将其分为甲、乙两组。,方法,（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。（3）归组：事先规定将较小随机数的6只动物分入甲组，其他6只动物分入乙组。,【例2】将【例1】中的12头动物用随机方法分配到甲、乙、丙三组中去。,方法,（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。以上两点与分成两组完全相同。（3）归组：事先规定将较小随机数的4只动物分入甲组，将较大随机数的4只动物分入丙组，其他4只动物分入乙组。,配对实验设计(pairedexperimentdesign),配对实验设计的两种情况：1.同源配对：同一受试对象用两种不同的实验方法；受试对象自身实验前后的对比。2.非同源配对：将具有相同条件的实验对象配成对子。,【例3】将已按近似条件配好的10对小白鼠，用随机方法分配到实验组和对照组。,方法（1）编号：对小白鼠进行对子编号，同时每个对子内的二只小白鼠也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共20个）。（3）归组（对子内两只小白鼠的随机）：事先规定每个对子内随机数字较小者分配到对照组；随机数字较大者分配到实验组。,非同源配对随机化分组,随机区组实验设计(randomizedblockexperimentdesign),（1）将多方面条件相近的受试对象配成一组，称作一个区组（block）。（2）每个区组的受试对象个数取决于对比组组数。(3)每个区组的受试对象被随机地分配到各对比组中。配对设计的扩展，故又称配伍组设计,【例4】将【例1】中的12头动物设计分为三个区组，进行四种处理的比较。,方法（1）编号：对12头动物进行区组编号，同时每个区组内的四头动物也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12个）。（3）归组（区组内四头动物的随机）：事先规定每一个区组内随机数字由小到大对应动物分别分配到甲、乙、丙、丁处理组。,交叉设计(cross-overexperimentdesign),每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。同源配对设计的扩展优点：（1）控制个体间的差异，（2）减少受试者人数。,交叉设计(cross-overexperimentdesign),随机化分组,1组,2组,交叉设计(cross-overexperimentdesign),1组,2组,【例5】某研究者拟采用交叉设计观察A、B两种药物治疗18例高血压病患者的疗效。,1.随机数字法（1）编号：将受试者分别编号为1、2、3、4、17、18号。（2）产生随机数字：由计算器（计算机）产生18个随机数。（3）归组：随机数字较小的一半患者先用A药后用B药；较大的一半患者先用B药后用A药。,二、对照原则,1.对照的形式：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照、历史对照,2.设立对照应注意的事项,(1)均衡对照组与实验组除研究因素外，其他因素应尽可能相同(2)同步(平衡）对照组与实验组应处于同一空间和同一时间,3.设立对照存在的问题,(1)缺乏对照(2)缺乏适当的对照:历史对照（时间不同步）和中外对照（空间不同步）(3)对照不全(4)对照多余,(三)重复的原则,重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(samplesizes)。,无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足，检验效能（Power，1）偏低，总体参数之间原本有差异也无法检验出来。,影响样本含量大小的因素：资料的性质：计量少，计数多2.误差的大小：小少，大多3.均衡性的好坏：好少，坏多4.实验效应的强弱：强少，弱多5.干扰因素的多少：少少，多多样本含量的估计时，以上很多因素无法定量，所以通常是由犯I类错误的概率、检验出实际差异的把握度1、个体值间的离散程度s、以及容许误差d来确定样本含量。,五、研究设计的常用技术,（一）随机抽样常用的抽样方法1.单纯随机抽样2.系统抽样3.整群抽样4.分层抽样5.多阶段抽样,1.单纯随机抽样(simplerandomsampling),先将总体的全部观察对象编号，再利用抽签或随机数字表的方法随机抽取观察对象组成样本。最基本的抽样方法其他抽样方法的基础,优点：计算误差比较简便；缺点：对象较多时，甚为复杂。,抽样步骤：（1）先将全校学生按点名册编号，即编号为1、2、499、500；（2）对每个编号产生一个随机数字（共500个随机数）（3）事先规定随机数较大（小）的50人组成样本。,例，调查某中学学生的血红蛋白含量，在全体500名学生中，随机抽取10%，即抽取50人。,2.系统抽样(systematicsampling),按照一定的顺序，机械地每隔若干个单位抽取一个单位的方法。又称间隔抽样，机械抽样如按门牌号，每个10个号抽取用户，。,优点：节省抽样时间和费用。缺点：在某些特殊情况下存在偏性。,例：欲从15000名儿童中，抽取750名组成样本。,（1）求抽样间隔1500075020/1，即每间隔20人抽取1个人；（2）抽样编号，确定在120号之间从何编号开始。然后每加上20抽取1名儿童。例如起始数字为8，则第8，28，48，68，号儿童即构成所抽取的样本。,3.整群抽样(clustersampling),按群体而不是按个体抽取观察单位的抽样方法。,优点：在大规模调查中，易于组织，节省人力物力。缺点：抽样误差大。,4.分层抽样(stratifiedsampling),先按某种特征将总体分为若干组别、类型或区域等（统称为“层”），再用随机抽样的方法从每个子总体中抽取样本。要求“层内齐同，层间不同”。比例分层法，最优分层法,优点：抽样误差小，不同层可采用不同抽样方法，各层可独立进行分析，各层间可进行比较分析。缺点：分层较多时，调查和分析较麻烦。,各种抽样方法抽样误差的比较,各种抽样方法的抽样误差顺序：分层系统单纯整群,（二）、误差与控制,误差(error)：实测值与真值之差。,随机误差：抽样误差不恒定、随机、变化,非随机误差：,非系统误差：过失误差,系统误差：方向性,1.系统误差定义,系统误差(systematicerror)在一定实验条件下，由某种未发现或未确定的因素所引起观测值具有方向性和系统性的误差，又称偏倚（bias）。,2.产生系统误差的常见原因,仪器差异，方法差异，试剂差异，条件差异，顺序差异，人为差异,3.系统误差类型及其控制类型发生阶段控制选择偏倚设计随机化测量偏倚实施盲法混杂偏倚分析配对、分层,（三）、盲法,1.盲法的定义和分类定义：研究中使一方或多方不知道受试者治疗分配的方法。分类：1.单盲(simpleblind)受试者不知道己接受何种措施；2.双盲(doubleblind)受试者和观察者均不知道受试者接受何种措施。3.三盲：,2.盲法的作用及注意事项作用：消除非处理因素引起的误差。注意事项：1.双盲法的实施较为复杂，要有一套严格的管理和监督措施。2.对于危急和重症病人不能采用盲法。,（四）样本量的估计技术,意义：以较小的样本量达到最高的设计效率原则：动物性实验大动物（犬、猫）515只；中等动物（兔、豚鼠）1020只；小动物（大鼠、小鼠）1530只。新药的期开放性临床实验，受试者例数为2030例；期采用双盲对照设计，所需例数不低于100对；期临床试验新药组所需例数不低于300例，并遵循随机对照原则；期临床试验仅做开放性实验，所需例数不低于2000例。随机对照设计时，尽量使得各组间的样本量相等，以提高设计的效率。，但不同的统计分析估算样本量的方法各有不同。,（四）样本量的估计技术,可以参考文献或根据观察指标的性质、变异度大小、期望的检验效能、和研究设计类型来估算样本含量。必须充分考虑中途动物的死亡、随访对象的失访等因素，使得在研究结束时，仍能保证足够的样本量。,影响样本量的因素研究的效应：效应的指标越灵敏，样本量越小抽样误差：抽样误差小，样本量越小实验设计的类型实验结果的可能性：单向结果的样本量小，双向结果的样本量大显著性检验要求的水准：越小，样本量越大。,估算样本量的大小所需要的条件,型错误的概率(typeerror)根据需要确定，通常取0.05或0.01检验效能(poweroftest)=1-，常取0.90容许误差或差值=12总体标准差或总体率,检验效能的计算,1、样本均数的比较样本量相等：样本量不等：2、两样本率的比较样本量相等：样本量不等：,3、配对或交叉设计资料的假设检验：n表示例数；p1，p2表示样本率，p合计率，表示总体率，表示总体标准差，表示两总体均数之差（1-2）,例题4.1现有某国产抗菌新药进行临床实验，用同类进口药作对照，选取患有某病且符合入选条件的60例病人，随机分为两组，每组30人。试验结果见表4.1，两组病人表4.1两组病人用药后有效率分析分组例数有效率（%）P试验组3070.00.05对照组3090.0有效率分别为70.0%和90.0%，经2检验无统计学意义。现估计其检验效能。现N=60,p1=0.700,p2=0.900,p=(0.700+0.900)/2=0.800,取=0.05，u0.05=1.96(双侧)，代入公式4-3得：按u=-0.02，查附表2表得=0.508，则power=1-=1-0.508=0.4920.5；当u为正值时，0.5。,-u,0,u,样本例数的估计方法,计量指标（数值变量）资料总体均数的估计样本均数与总体均数的比较两样本均数的比较配对均数的比较,例4.3A、B两种处理的动物冠状静脉窦血流量实验，A处理平均增加血流量1.8ml/min，B处理平均增加血流量2.4ml/min。已知两处理标准差相等，均为1.0ml/min，=0.05，=0.10，要得出两处理有差别的结论，需观察多少实验动物？本例，=2.4-1.8=0.6；=1；双侧=0.05，u0.05=1.96；=0.10，u0.01=1.282，若考虑两样本均数相等，则1+1/k=2，带入公式4-8得：即两组合计所需样本117例，每组约需动物59例。,2计数资料（分类变量）资料总体率的估计样本率与总体率的比较：两样本率的比较：配对计数资料：,例45某医生观察甲药是否比乙药治疗过敏性鼻炎更有效，采用配对双盲设计，预实验甲药有效率为50%，乙药的有效率为60%，两药一致的