药物代谢动力学(蒋).ppt

1,第二章,药物代谢动力学(Pharmacokinetics),2,为什么要学习药动学?优化给药方案以获取最佳的疗效!,选择何种药物注射剂或口服制剂(2)给药剂量(3)给药次数和时间,3,3,定义（Definition）,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,4,4,Drugatabsorptionsite,Metabolites,Excreteddrug,Druginbody,用药后药物在体内量的变化曲线,1,5,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系,6,用药,血药浓度,分布至组织与器官,代谢或排泄的药物,用药部位血药浓度,药理效应,临床效应,毒性,疗效,Pharmacokinetics,Pharmacodynemics,吸收,分布,消除,7,药物代谢动力学(Pharmacokinetics),一、药物分子的跨膜转运,二、药物的体内过程,三、房室模型,四、药物消除动力学,8,第一节、药物分子的跨膜转运DrugTransport,9,生物膜是细胞膜和细胞器膜（如线粒体膜、核膜、溶酶体膜等）的总称。由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部或贯穿至膜两侧，构成膜孔（直径约0.8nm）及特殊的转运系统（载体）。具有脂质性的特点，只有脂溶性大、极性小的药物较易通过；极性大的药物，则只允许分子量小的（200Da以下）通过膜孔转运，或通过特殊载体转运,生物膜(biologicmembrane),10,11,12,1简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比,13,2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,eg.肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,14,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,15,滤过的特点：顺浓度差不耗能不需载体,无饱和性、无竞争性,16,3主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，,特点：逆浓度梯度，耗能，需载体特异性（选择性）饱和性竞争性,17,主动转运方式出现的情况Na+-K+-ATP酶递质在囊泡中集中肾小管的分泌、排泄主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵),18,4易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体如：葡萄糖,铁离子,钙离子,铅离子等,19,试述药物主动转运和被动扩散的特点？,被动扩散：顺膜两侧浓度差转运高低不消耗能量不需要载体,主动转运：逆浓度梯度，耗能，需载体特异性（选择性）饱和性竞争性,20,第二节、药物的体内过程,吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(elimination),21,一、吸收(Absorption)：药物从用药部位进入血液循环的过程,吸收的特点：多数药物以被动转运方式吸收IV不存在吸收相吸收快则显效快吸收多则作用强,22,影响药物吸收的因素,、给药途径(较重要的影响因素)：,23,消化道给药口服舌下直肠（灌肠）,24,胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,Fick扩散律（FicksLawofDiffusion）,流量(单位时间分子数)=,面积通透系数厚度,25,口服给药(peros),吸收部位主要在小肠,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,26,吸收慢不完全不适用于在胃肠被破坏的，对胃刺激大的药物有首关消除(Firstpasseliminaiton),缺点：,27,首过消除(Firstpasseliminaiton),药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,从胃肠吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力强或胆汁排泄量大，则进入全身血液循环的药量明显减少，称为首过消除。,28,直肠（灌肠）给药(水合氯醛),舌下(硝酸甘油),首关消除？,29,胃肠外给药途径Parenteral吸入注射给药静脉内intravenous(IV)肌内intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)局部用药：皮肤、眼等,30,肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection,imandsc)被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,31,呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2),经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,32,气雾吸入腹腔注射舌下给药肌肉注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药,静脉内给药无吸收过程,其它给药途径按吸收速度排序：,33,、药物的理化性质分子大小、脂溶性、解离度（极性）、药物的剂型片剂、胶囊、油剂、缓释制剂、控释制剂、吸收环境吸收面积、pH值、血液循环等,34,二、分布(Distribution)药物从血液循环到达细胞间液及细胞内液的过程,影响药物分布因素：1、体液的pH和药物的理化性质2、药物与组织的亲和力3、局部器官的血流量4、药物与血浆蛋白结合率5、体内屏障组织,35,体液的pH和药物的理化性质,体液的pH：细胞内液pH为7.0，弱碱性药物多细胞外液pH为7.4，弱酸性药物多药物分子大小、脂溶性等,36,酸性药(Acidicdrug):HAH+A碱性药(Basicdrug):BOHB+OH-,离子障（iontrapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反,HA,A-,HA,A-,BOH,B+,BOH,B+,细胞外pH7.4,细胞内pH7.0,酸酸碱碱易吸收、碱酸酸碱易排泄,37,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,38,血浆蛋白结合,血浆蛋白结合的特点：可逆性可饱和性分子变大,不能通过细胞膜非特异性和竞争性疾病对药物与血浆蛋白结合的影响,白蛋白：酸,1酸性蛋白：弱碱,脂蛋白：脂溶性,39,DrugA:1000molecules,99.9%bound,1moleculesfree,100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.EffectiveTOXIC,+DrugBwith94%bound,90.0%bound,100moleculesfree,Druginteractionofplasmaproteinbinding,40,体内屏障组织,血脑屏障：血脑、血脑脊液、脑脑脊液三种屏障的总称，主要指前两种胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障血眼屏障:血液与视网膜、房水、玻璃体障碍的总称。,41,血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB),42,大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,特点：,43,实践中的应用,治疗脑病该如何设计药物？如何减少中枢神经不良反应？,44,胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障,胎盘屏障（Placentalbarrier）,无屏障作用，孕妇用药应慎重,45,局部器官的血流量血流量大则药物分布速度快。,吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布,46,药物,血液循环,脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织,分布,再分布,47,分布,再分布,48,药物转运体影响药物的分布,药物与组织的亲和力亲和力大则药物分布浓度高,49,三、药物的代谢（生物转化）Metabolism,Biotransformation,药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，也称生物转化,50,步骤：分两步反应I相反应：氧化、还原或水解II相反应：结合,一、药物代谢方式,目的：经代谢降低其活性，并转化为极性高的水溶性代谢物排出体外，少数例外,51,I相反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,52,判断：1、代谢后药物极性都升高。2、代谢后药物活性均降低。,53,代谢,I期,II期,排泄,54,药物代谢酶系,专一性酶针对特异化学结构基团进行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化酶非专一性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系统主要为细胞色素P450酶系,55,细胞色素P450氧化酶系,56,选择性低，能对多种药物进行代谢变异性性大，个体差异大活性有限且易受影响,细胞色素P450氧化酶系的特点,57,代谢的影响因素,1.遗传因素遗传决定的氧化反应及结合反应的遗传多态性2.环境因素化学物质使肝药酶活性增强或者减弱，改变代谢速度,58,酶诱导剂(enzymeinducer)：增强肝药酶活性，增加肝药酶生成的药物。苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等,酶抑制剂(enzymeinhibitor)：减弱肝药酶活性，减少肝药酶生成的药物。西米替丁、氯霉素、异烟肼等,酶的诱导和抑制,59,大剂量对乙酰氨基酚由肝药酶代谢后会产生毒性，当其分别与肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂合用时，毒性会如何变化？,?,问题,60,四、消除(Excretion)：,药物以原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程。,61,肾脏（主要）胆汁消化道肺其他。唾液、皮肤、乳汁等,途径,62,Kidney,63,63,主动分泌(ActiveSecretion),被动重吸收(Passivereabsorption),滤过(Filtration),64,Kidney,酸性碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿1ml/min,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,血浆流量650ml/min,滤过主动分泌重吸收,竞争性抑制,65,影响肾排泄药物的因素：1、肾功能2、尿液pH值,66,胆汁消除,某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，可由胆汁消除。需具有一定的化学基团或极性500M5000胆汁消除率高的药物的临床意义治疗胆道感染等疾病肾功能不全者不必调整用药,67,肝脏,肠道,粪便,门静脉,（肝肠循环）,胆管,自胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环。,68,肠道消除：药物经胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散的方式排入胃肠腔内。（未被吸收的药物、随胆汁消除到肠道的药物、由肠粘膜主动分泌消除到肠道的药物）乳汁消除：被动转运其他途径消除：唾液、汗液、泪液、皮肤、肺等,69,第二节药物的速率过程,70,房室模型（compartmentmodel）视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相近的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见,71,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡，二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室多数药物的转运方式,72,compartmentmodel,73,74,药物消除动力学,75,一级消除动力学（恒比消除）(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC,零级消除动力学（恒量消除）(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,dC/dt=-kCn,76,一级动力学过程,又称线性动力学过程，指药物在某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。药物转运呈指数衰减，半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关。,77,零级消除动力学血药浓度按恒定消除速度(单位时间消除的药量)进行消除,与血药浓度无关,也称定量消除,药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。,因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关,78,米-曼氏速率过程,一级动力学（低浓度）与零级动力学（高浓度）互相转移的过程。零级动力学过程与米-曼氏速率过程称非线性动力学过程，半衰期等动力学参数随剂量增加而改变，又称剂量依赖性速率方程。,79,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,80,Time(min),Plasmaaspirinconcentration(mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,体内药物的药量-时间曲线,81,药时曲线的意义：1、药时曲线的形态2、药时曲线的时间段,82,药时曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.,83,84,3、曲线下面积（AUC）,85,4、多次给药的稳态血药浓度（Css）（steadystateconcerntration）按照一级消除动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度成为稳态浓度。,86,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,87,1、半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间多数药物按一级消除动力学,T1/2=0.693/k,？有一种药物按一级消除动力学消除，其K值为0.3465，求它的半衰期,药动学的重要参数,88,一般指血浆半衰期Give100mgofadrug1half-life.502half-lives253half-lives.12.54half-lives6.255half-lives3.1256half-lives.1.565half-lives=97%ofdrugeliminated当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,半衰期（Half-Life，t1/2):血浆药物浓度下降一半所需的时间,89,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5%94%97%,90,T1/2的意义（了解）,1、药物分类的依据2、确定给药时间3、确定药物达稳态浓度的时间4、预测药物的消除时间,91,零级消除动力学消除半衰期,不是固定值，随C0的下降而下降,T1/2=0.5C0/k,92,血浆药物浓度消除一半所需时间,零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k,一级消除动力学:t1/2=0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率)=-Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变,93,单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏CL肝脏CL其它计算公式：CL=D/AUC,