肾上腺素受体阻断药ppt.ppt

第九章肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药（adrenoceptorblockingdrugs）能阻断肾上腺素受体，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。这类药物按对和肾上腺素受体选择性的不同，分为肾上腺素受体阻断药（简称受体阻断药）和肾上腺素受体阻断药（受体阻断药）二大类。,抗肾上腺素药antiadrenergicdrugs,肾上腺素受体阻断药,a受体阻断药,b受体阻断药,非选择性a受体阻断药a1受体阻断药a2受体阻断药,非选择性b受体阻断药b1受体阻断药2受体阻断药,第一节肾上腺素受体阻断药,受体阻断药能选择性地与肾上腺素受体结合，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。,受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”（adrenalinereversal）。受体阻断药与肾上腺素合用时，肾上腺素激动受体作用被阻断，只表现激动受体作用，所以能激动受体血管收缩作用被取消，而激动受体血管舒张作用得以充分地表现出来，将肾上腺素对血管的升压作用翻转为降压。,肾上腺素作用的翻转：,1非选择性肾上腺素受体阻断药短效类-酚妥拉明（phentolamine）长效类-酚卞明2选择性1肾上腺素受体阻断药哌唑嗪（prazosin）3选择性2肾上腺素受体阻断药育亨宾（yohimibine）为科研工具药,肾上腺素受体阻断药分类：,（一）短效受体阻断药*酚妥拉明（立其丁regitine）本类药物以氢键、离子键与范德华引力与受体结合结合力弱，易解离，作用温和，维持时间短属于竞争性受体阻断药,一1、2受体阻断药,【体内过程】,生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持约36小时；肌内注射作用维持3045分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。,1血管扩张，血压下降直接舒张血管平滑肌大剂量时阻断a受体亦可翻转AD的升压作用2心脏兴奋：由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，促进NA（去甲肾上腺素）释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加有时可致心律失常,【药理作用】,3具有拟胆碱和组胺样作用胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加皮肤潮红,【临床应用】,1外周血管痉挛性疾病2静脉滴注NA（去甲肾上腺素）外漏3休克4充血性心力衰竭5嗜铬细胞瘤,1外周血管痉挛性疾病,如肢端动脉痉挛性病(雷诺氏病)、手足发绀和血栓闭塞性脉管炎。,2静脉滴注NA外漏酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射3抗休克扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量降低肺循环阻力，防止肺水肿发生用药前必需补足血容量有人主张合用去甲肾上腺素或间羟胺，目的是拮抗去甲肾上腺素的型作用，保留其型加强心肌收缩力的作用,4嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤所引起的高血压及高血压危象嗜铬细胞瘤的诊断：酚妥拉明可使血压下降(危险,易引起血栓)5.充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。辅助用药。,【不良反应与注意事项】,大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。,妥拉唑林,妥拉唑林（tolazoline）为短效a受体阻断药，对受体阻断作用与酚妥拉明相似，但较弱，而组胺样作用和拟胆碱作用较强。口服和注射都易吸收，大部分以原形从肾小管排泄。口服吸收较慢，排泄较快，效果远不及注射给药。主要用于血管痉挛性疾病的治疗，局部浸润注射用以处理去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏。不良反应与酚妥拉明相同，但发生率较高。,(二)长效类a受体阻断药*酚苄明(phenoxybenzamine，苯苄胺)【体内过程】口服有20%30%吸收。因刺激性强，不作肌内或皮下注射仅作静脉注射。静脉注射1小时后可达最大效应。本品的脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，然后缓慢释放。12小时排泄50%，24小时排泄80%，一周后尚有少量存留在体内。,酚苄明进入体内后，以共价键与受体牢固结合。对受体阻断作用强而持久。1能舒张血管降低外周阻力，但当伴有代偿性交感性血管收缩如血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。2由于血压下降所引起反射作用，加上阻断突触前2受体作用和对摄取1，摄取2的抑制作用，可使心率加速。3较弱的抗5-HT和抗组胺作用，及抗胆碱作用。,【药理作用】,用于外周血管痉挛性疾病失血性、创伤性、感染性休克嗜铬细胞瘤的治疗,【临床应用】,常见的有体位性低血压，心悸和鼻塞；口服可致恶心，呕吐及思睡，疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢，充分补液和密切监护。,【不良反应】,二a1受体阻断药,a1受体阻断药对动脉和静脉上的a1受体有较高的选择性阻断作用对突触前膜2受体作用极小，降压时不会引起NA释放增多，加快心率的作用较弱。降压作用中等偏强，与受体阻滞药、利尿药合用，能增强疗效临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等用于各种程度的高血压；也用于充血性心力衰竭,“首剂效应”明显表现为首次给药可致严重的直立性低血压、晕厥、意识消失、心悸等，尤其在饥饿、直立位时更容易发生。如临睡前首次服用0.5mg可避免发生。,三a2受体阻断药育亨宾（yohimbine）为选择性a2受体阻断药。育亨宾主要用作实验研究中的工具药并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。,第二节受体阻断药,*一、概述受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体从而拮抗其型拟肾上腺素的作用。它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗，部分药还有a受体阻断作用。,【分类】根据对受体的选择性，药物可分为：第一代：1、2非选择性。普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔第二代：选择性阻断1。美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔。第三代：、均阻断。拉贝洛尔,【药理作用与机制】,1受体阻断作用:阻断多种脏器上的受体产生作用,拮抗或减弱神经递质或拟交感药对受体的激动作用.（1）心脏：阻断心脏受体，使心率减慢，心排出量和心收缩力降低，心肌耗氧量下降。作用强度和机体交感神经张力有关受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，降低窦性节律，延长有效不应期。,（2）血管与血压：短期应用受体阻断药，由于血管2受体的阻断和代偿性交感反射，引起血管收缩和外周阻力增加。长期应用总外周阻力可恢复至原来水平。受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用，本类药物用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统受体阻断的结果。冠脉血流减少对血管2受体也有阻断作用；心脏功能受到抑制,（3）支气管平滑肌：受体阻断药使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力。作用较弱，对正常人影响较小在支气管哮喘患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。,（4）代谢：受体激动促使脂肪和糖原分解可消除拟交感胺药所致的血糖升高。,糖代谢：普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，这可能由于其拮抗了低血糖促进儿茶酚胺释放所致的糖原分解。须注意用胰岛素的糖尿病病人加用受体阻断药时，其受体阻断作用往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时发现。脂肪代谢：受体阻断药可减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。,（5）肾素：1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放其作用部位可能在肾小球球旁细胞的受体上（在人为1受体）。,2膜稳定作用：抑制细胞膜对离子的通透性具有局麻作用（神经细胞）及奎尼丁样作用（心肌细胞，延长有效不应期）与阻断作用没有平行关系，也不是抗心律失常作用的原因,3内在拟交感活性（ISA)有些受体阻断药在与受体结合时，除阻断作用外，会产生一定程度的受体激动效应，即ISA。具有ISA的受体阻断药的特点有：对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可产生心率加快和心排出量增加等作用。,药理作用,b受体阻断作用,内在拟交感活性作用：具有此作用的b受体阻断药对心脏抑制和支气管平滑肌抑制作用轻。,心脏抑制（b1block)肾素分泌减少（b1block)对高血压患者有降压作用（多种作用机制）增加呼吸道阻力（b2block)抑制儿茶酚胺类的促进代谢作用,控制甲亢症状（bblock),膜稳定作用,1.心律失常：室上性心动过速2.心绞痛3.高血压4.甲状腺机能亢进5.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,【临床应用】,【临床应用】1心律失常：受体阻断药对多种原因引起的室上性和室性心律失常均有效。2高血压病：1.阻断心脏b1受体降低心肌收缩力及心输出量;2.阻断b1受体使肾素分泌减少，随之降低血浆血管紧张素水平;3.阻断交感神经末梢突触前膜b2受体，抑制正反馈作用，减少去甲肾上腺素的分泌;,3心绞痛、心肌梗死：阻断心脏1受体降低心肌收缩，心肌耗氧量下降，改善缺血区血流供应。心肌梗塞后服用本药可缩小梗塞面积，控制梗塞再发作，降低其死亡率。4慢性心功能不全；改善心脏舒张功能缓解由儿茶酚胺引起的心脏损害抑制PG或肾素所致的缩血管作用。使受体上调，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性。5其他噻吗洛尔减少房水形成，降低眼内压，用于治疗原发性开角型青光眼。另外，普萘洛尔治疗甲状腺功能亢进、偏头痛和酒精中毒等有一定疗效。,【不良反应与注意事项】常见不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等，应用不当，可引起下列较严重的不良反应。1诱发或加重支气管哮喘：阻断支气管平滑肌上的2受体使支气管收缩。选择性1受体阻断药美托洛尔及具有ISA的吲哚洛尔对支气管收缩作用弱。2抑制心脏功能：阻断心脏的1受体使心功能全面抑制，引起心功能不全，房室传导阻滞或停博。,3外周血管收缩和痉挛：阻断血管平滑肌上的2受体引起四肢发冷，皮肤苍白发绀、双足剧痛甚至脚趾溃烂，坏死。4反跳现象：长期应用受体阻断药突然停药后，常使原来的病症加重，如血压上升，严重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死称为停药反跳（rebound），由于长期用药后，受体数目上调，对内源性儿茶酚胺敏感性增高的结果，所以应逐渐减量停药。,*二分类,1类1、2受体阻断药1A无内在活性普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔1B有内在活性吲哚洛尔、阿普洛尔21受体阻断药2A无内在活性阿替洛尔、美托洛尔2B有内在活性醋丁洛尔3和受体阻断药拉贝洛尔（降压药物）,（一）1、2受体阻断药,*普萘洛尔（心得安）【药理作用】1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低。注：作用强度和机体交感神经张力有关,(2)血管与血压阻断1受体,反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。肝、肾、骨骼肌等血流量都有不同程度减少。长期应用压力均降低，机制未明。冠脉血流减少的机制：心脏；血管,(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)代谢可消除拟交感胺药所致的血糖升高。注意：糖尿病患者慎用,(5)肾素阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。,普萘洛尔不影响正常人的血糖，也不影响胰岛素降低血糖，但可延长胰岛素降血糖时间及血糖水平的恢复，易掩盖胰岛素引起的低血糖反应，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌增加。,【临床应用】,1.心律失常：室上性心动过速2.心绞痛3.高血压4.甲状腺机能亢进5.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,【不良反应】,恶心、腹泻、乏力、多梦、失眠、皮疹四肢冰冷，发绀，脉搏消失原心功能不全可引起急性心衰；心动过缓，房室传导阻滞诱发支气管痉挛反跳现象（受体上调）,注意