药大药理抗高血压药

抗高血压药,血压水平的定义和分类（WHO/ISH，1999） - 类别 SBP DBP （mmHg） （mmHg） - 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高值 130-139 85-89 期高血压（轻度） 140-159 90-99 亚组：临界高血压 140-149 90-94 期高血压（中度） 160-179 100-109 期高血压（重度） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 亚组：临界高血压 140-149 90-WHO 世界卫生组织 ISH 国际高血压学会,抗高血压药作用部位及机制,一、抗高血压药物的分类,（一）利尿药 如氢氯噻嗪等（二）钙通道阻滞药 如硝苯地平等（三）肾素-血管紧张素系统抑制药 1. 血管紧张素转化酶抑制药 如卡托普利等 2. 血管紧张素受体阻断药 如氯沙坦等 3. 肾素抑制药如瑞米吉仑等（四）交感神经抑制药 1.中枢性降压药 如可乐定、利美尼定等 2.神经节阻断药 如樟磺咪芬等 3.去甲肾上腺素能神经末梢阻断药 如利舍平、胍乙啶等 4.肾上腺素受体阻断药 1)受体阻断药 如普萘洛尔等 2)1受体阻断药 如哌唑嗪等 3)和受体阻断药 如拉贝诺尔等（五）血管扩张药 如肼屈嗪等（六）钾通道开放药如米诺地尔等,根据药物在血压调节系统中的主要影响及作用部位，分成以下几类：（一）主要影响血容量的抗高血压药，利尿药：氢氯噻嗪等。（二）肾上腺素受体阻断药 （1）受体阻断药：普萘洛尔,美托洛尔等。 （2）受体阻断药：哌唑嗪,特拉唑嗪等。 （3）和受体阻断药：拉贝洛尔,卡维地洛等。（三）钙拮抗药：硝苯地平,氨氯地平等。（四）影响肾素血管紧张素醛固酮系统的降压药 （1）血管紧张素转化酶抑制剂，卡托普利,依那普利等。 （2）血管紧张素受体阻断药：洛沙坦等。（五）交感神经抑制药 （1）主要作用于中枢咪唑啉受体的抗高血压药:可乐定,甲基多巴等（2）神经节阻断药:美加明等。（3）抗去甲肾上腺素能神经末梢药:利血平，胍乙啶等。（六）血管扩张药 （1）直接舒张血管平滑肌药：肼屈嗪、硝普钠等。 （2）钾通道开放剂：二氮嗪,米诺地尔等。 （3）其他：如5HT受体拮抗药：酮色林等。,（一）利尿药,药理作用与机制降低心排出量；降低外周阻力降低血管平滑肌表面受体对血管收缩物质的亲和力与反应性，增强对舒张血管物质的敏感性；扩大血管腔；直接舒张血管。,初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压仍可持续降低，其可能机制如下：因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+-Ca2+交换机制，使细胞内Ca2+量减少。降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性。诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素等。,中效能利尿药氢氯噻嗪等单独应用作为首选药治疗轻度高血压；联合应用治疗中度及高度高血压，对老年人高血压、单纯性收缩期高血压、高血压合并心功能不全者降压效果较好。,临床应用,低效能利尿药（保钾利尿药）螺类酯、氨苯蝶啶等适用于伴低血钾、高尿酸血症、糖耐受性差、原发性醛固酮增多症高血压患者。高效能利尿药呋塞米适用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。,不良反应 长期、大剂量应用噻嗪类利尿药，常导致电解质、糖、脂质代谢紊乱并可增高血浆肾素活性。 肾功能不良者禁用保钾利尿药。,（二）肾上腺素受体阻断药,1. 受体阻断药,药理作用与机制 1)阻断心脏1受体，降低心输出量； 2)抑制肾素-血管紧张素系统活性； 3) 阻断中枢受体，降低外周交感神经活性； 4) 减少去甲肾上腺素的释放； 5) 促进前列环素的生成。,阻断心脏1受体，抑制心肌收缩力并减慢心率，使心输出量减少，因而降低血压,肾交感神经通过1受体促使肾小球旁器分泌并释放肾素，普萘洛尔能抑制之，从而降低血压。,阻断支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的2受体，抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放,1)原发性高血压；2)对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好；3)心肌梗死后患者、高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑患者。,反跳现象,不良反应,临床应用,2. 1受体阻断药,1、2受体阻断药 （酚妥拉明） 2受体阻断药（育亨宾） 1受体阻断药（哌唑嗪）,作用机制、药理作用、临床应用 阻断小动脉、小静脉上的1受体，扩张小动脉、小静脉。 降低立位和卧位血压；不影响心率与肾素分泌。对肾血流量及肾小球滤过率均无明显影响；长期用药还可以降低血浆TG、TC、LDL-C浓度，升高HDL-C浓度。 单独使用治疗轻、中度高血压，与利尿药和受体阻断药合用治疗重度高血压。,不良反应与注意事项 1)“首剂现象”； 2)水钠潴留。,拉贝洛尔（labetalol），又称柳胺苄心定 能阻断、受体，且阻断12受体的作用比阻断1受体的作用强，对2受体无作用。降低外周阻力产生降压作用。降压作用温和，对心输出量和心率影响较小，适用于各型高血压，iv可治疗高血压危象。 大剂量可致体位性低血压，少数患者用药后可引起疲乏、眩晕、上腹部不适。,3.、受体阻断药,(三)钙通道阻滞药,不良反应与注意事项,硝苯地平，可引起反射性心率加快，脸部潮红、头痛、踝部水肿等。维拉帕米可抑制心脏传导系统，与受体阻断药对心脏的抑制有协同作用，使房室传导时间显著延长，故禁用。牙龈增生。高血压伴有左室肥厚患者，钙通道阻滞药不作为首选。,(四)肾素-血管紧张素系统抑制药,抑制细胞增生扩张血管促进细胞分化诱导细胞凋亡？促进肾脏排钠,促进细胞增生收缩血管促进醛固酮分泌促交感神经递质释放抑制肾脏排钠,血管紧张素转化酶（ACE）,H,Zn2+,+,卡托普利（captopril）,伊那普利（enalapril）,福辛普利（fosinopril）,A,B,C,ACE,B2,G,PLC,IP3,Ca2+,L-Arg,NO,PLA2,PGI2,AC,R,cAMP,cGMP,GC,内皮细胞,血管平滑肌细胞,+,+,BK,ACEI,-,此外，还能降低血中的儿茶酚胺含量，恢复下调的1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。,降低Ang 含量；还能减少缓激肽的降解，提高其在血中的含量，并促进NO、EDRF、PGI2的生成而发挥作用。,作用特点,1)降压时不伴有反射性心率加快；2)可预防和逆转心肌与血管构型重建；3)增加肾血流量，保护肾脏；4)能改善胰岛素抵抗（insulin resistance,IR），不引起电解质紊乱和脂质代谢变化。,体内过程,1)原发性高血压（高肾素型、正常肾素型、低肾素型）2)肾型高血压3)伴有其他疾病的高血压患者（慢性心功能不全、缺血性心脏病、糖尿病肾病）,临床应用,不良反应与注意事项1) 咳嗽2)皮疹3)低血压4) 高血钾5)急性肾功能损伤6)血管神经性水肿7)其它：消化道症状、神经系统症状、致畸,2.血管紧张素（angiotensin ,Ang）受体阻断药,Ang受体亚型：AT1、AT2、AT3、AT4,AT1主要分布在心血管、肾、肺、神经，主要介导Ang的心血管作用。 AT2主要分布在肾上腺髓质、脑组织，生理作用尚未完全清楚。,AT1受体阻断药分类,根据化学结构：1)联苯四唑类（化学结构为甲基联苯四唑与杂环）: 洛沙坦（losartan）、伊白沙坦（irbesartan）等;2)非联苯四唑类: SK3)非杂环类: 维沙坦（valsartan）根据与受体作用方式：1)竞争性AT1受体阻断药（洛沙坦、伊白沙坦、他索沙坦等）2)非竞争性AT1受体阻断药（维沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等）,1)具有高亲和力、高选择性、高特异性、无激动剂活性；2)可用于治疗各种类型的高血压病及充血性心力衰竭，对肾脏有保护作用，具有对抗心脏与血管重构作用；3)能阻滞Ang诱发的肾上腺素释放，抑制因刺激肾神经引起的肾血管收缩和刺激交感神经引起的缩血管作用；4)药物还可以增加尿酸排泄；5)不良反应有眩晕、高血钾等，肝功能损害者应减少剂量，孕妇和哺乳期妇女禁用。,洛沙坦（losartan）作用特点：,AT1受体阻断药与ACEI的药理作用及不良反应比较,AT1受体阻断药 ACEI,血 管 直接扩张 间接扩张ACE 无影响 直接抑制血浆肾素水平 血浆Ang水平 AT2受体 激活 - 缓激肽- 干 咳 - +,3.肾素抑制药,根据化学结构分为两种：肽类 伊那吉仑（enalkiren）口服生物利用度 低，只能iv，应用受限。 瑞米吉仑（remikiiren）为第一个口服有效的肽类肾素抑制药。非肽类 A-74273现正处于实验阶段，有可能发展成为治疗心血管疾病的有效药物。,(四)其他抗高血压药,1.中枢性降压药可乐定（clonidine，可乐宁，氯压定）,甲基多巴（methyldopa,甲基多巴）,可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。 1.药理作用及机制： 口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。, 降压机制： 除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。,2.临床应用治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。,3.不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者。,莫所尼定（moxonidine）,利美尼定（rilmenidine）,莫索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药1.口服给药，作用维持时间长。q.d. 与受体结合较牢，故时间长。2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的1咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度.中度高血压治疗。3.不良反应常见于消化道症状少见。,2.直接扩血管药,肼屈嗪,双肼屈嗪,硝普钠,扩张血管药,（1）直接舒张血管药 能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。 常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。,肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、较 强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征。 硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避光使用。,3.钾通道开放药,米诺地尔,二氮嗪,吡那地尔,第二代,第一代,克罗卡林,尼可地尔,钾通道开放药,是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。 代表药有吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪等。,米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症。,抗高血压药物的合理应用,有效治疗与终生治疗 保护靶器官 平稳降压 个体化治疗 联合用药,抗高血压药 中枢降压可乐定，对抗未梢利血平， -R阻断哌唑嗪, 血管扩张“肼哒嗪”， 利尿降压氯噻嗪，“紧张转化”卡普利， 强扩动静硝普钠，危象心梗才选它， 联合.阶梯.个体化，肺、肝、肾功要