脑梗塞防治策略

脑梗死的防治策略,中国卒中的发病情况,脑卒中患病率0.6%发病人数500-600万存活者中约1/4不同程度丧失劳动能力重度致残约40%,我国卒中发病率呈上升趋势,根据WHO-MONICA调查报告：我国脑卒中发病呈上升趋势，死亡率占第二位。,我国卒中病人的年轻化,根据BNC(北京神经病学术沙龙)脑血管病协作组(2003)卒中流行病学调查，我国十八个省市36家医院，64558例病人,45岁以下卒中发病率9.77%。说明我国卒中的发病有年轻化的趋势。,我国脑卒中发病呈上升趋势，死亡率占第二位。北京市卒中以每年45的速度递增。45岁以下卒中发病率9.77%。我国卒中的发病有年轻化的趋势。每年卒中的复发率为27，占世界第一位。中国是老龄化最快的国家。2004年我国缺血性脑卒中直接经济负担250亿。,急性脑梗死治疗的现状,卒中单元溶栓治疗(rt-PA)抗血小板治疗抗凝治疗降纤治疗（没有证据）脑保护治疗（没有证据）其他疗法（没有证据）,在众多的治疗方法中，尚缺乏得到国际上普遍公认的治疗方法。,急性卒中的治疗现状,急性卒中的有效治疗包括：卒中单元（Stroke Unit）、溶栓治疗、抗血小板治疗和抗凝治疗卒中单元（Stroke Unit）在我国刚刚起步由于严格的时间窗，能接受溶栓治疗的病人很有限，美国：年溶栓率为 5奥地利：应用直升飞机救助的急性卒中，溶栓率最高达24.4，平均为4.1 2003年BNC（北京神经病学术沙龙）统计：国内溶栓率只有5.8（六小时内尿激酶）由于绝大多数患者不能接受溶栓，所以卒中的预防比治疗更重要，卒中的预防可更有效地减少卒中的再发,溶栓治疗 时间窗问题、再灌流损伤问题抗凝、抗血小板与降纤治疗 对已形成的血栓无直接溶栓作用 出血副作用脑保护治疗 目前尚未发现用于人类有效的药物，大量的实验正在进行中,当前脑梗死治疗中的问题,rt-PA溶栓治疗在临床指南中的地位,2003美国AHA及2003欧洲卒中指南把溶栓治疗作为急性缺血性中风急性期治疗的主线。从即刻诊断到治疗都体现了溶栓治疗的优先原则，对具有溶栓治疗适应证的患者，应该尽量选择溶栓治疗。对3小时内的患者，推荐静脉使用rt-PA。动脉溶栓只限于临床试验中。不推荐其他溶栓药物，包括尿激酶。,Thrombolysis opens blocked cerebral artery,before after,溶栓复流与脑保护结合溶栓复流是脑梗死急性期治疗成功的前提和基础脑保护则可减轻脑缺血造成的多种代谢紊乱和再灌流损伤有可能延长时间窗,急性脑梗死治疗的展望,多种药物结合缺血性脑损害是一个多因素、多机制、多环节的恶性连续过程，单一药物或疗法只能作用其中某个环节。大力探索各种疗法、药物相互协同、序贯使用的方法，是今后的主要研究课题之一。,急性脑梗死治疗的展望,卒中的危险因素,不可改变的危险因素 ：年龄、种族、性别、家族史可改变的危险因素 ：高血压、吸烟、糖尿病、无症状颈动脉狭窄、镰状细胞病、血脂异常、心房纤颤可能的危险因素：肥胖、体力活动少、过度饮酒、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、口服避孕药、雌激素替代治疗,卒中的预防,筛选脑血管病的高危个体，对未发病者提供相关危险因素的治疗，这是一级预防的范畴对早期患者（如短暂脑缺血发作TIA）提供早期治疗方案，力争彻底治愈；对已经发病的脑卒中患者，进一步识别和治疗已发的脑血管疾病和危险因素，预防病死、致残和复发，这属于二级预防的范畴,Wolf PA, et al. Stroke, 1999;30(9):1991-1994.,卒中的一级预防策略,治疗高血压：在所有的收缩压130mm Hg或舒张压80 mm Hg的病人中，应采用改变生活方式治疗，如控制体重，体力活动，适量饮酒，适当限盐，强调水果、蔬菜和低脂奶制品的摄入等如果患者收缩压140 mm Hg或舒张压90 mm Hg；心衰或肾功能不全的患者，收缩压130 mm Hg或舒张压85 mm Hg；糖尿病患者血压130/80 mm Hg，应根据个体情况（年龄、种族、有效药物），用药物控制血压,Goldstein LB, et al. Stroke, 2001;32(1):280-299.,卒中的一级预防策略,戒烟，限酒降脂治疗，目标：LDL-C 100 mg/dL (2.59 mmol/L)体力活动，最低目标：每周34天，每天活动30min控制体重，目标：体重指数(BMI) 18.524.9 kg/m2治疗糖尿病，目标：糖化血红蛋白1c（HbA1c）7，空腹血糖 126 mg/dL (6.99 mmol/L),1.吸烟：吸烟是男性和女性缺血性卒中的独立危险因素，戒烟可减少50的卒中危险7。美国心脏病学会和美国心脏病协会（AHA/ACC）在冠心病和其它血管病二级预防中，控制吸烟的目标为：应戒烟。建议评估吸烟草量，鼓励戒烟和减少被动吸烟，医疗机构提供必要的咨询和药物治疗，包括烟碱的替代品和正规的、恰当的戒烟方法。 Wolf PA, Clagett GP, Easton JD,et al. Preventing ischemic stroke in patients with prior stroke and transient ischemic attack : a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke, 1999;30(9):1991-1994.,2.高血压：卒中的再发与血压水平密切相关，2549的高血压患者会发生卒中，有关卒中后控制血压治疗的大型试验有PATS试验（1995）、PROGRESS试验（2001）和HOPE试验（2000）等。分别研究的是蚓哒帕胺、培哚普利和雷咪普利，它们能减少卒中的再发25以上，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、肾素血管紧张素受体（ARB）与利尿剂联合使用效果更好，可减少43%的卒中再发。心梗后在稳定的病人（前壁心梗，陈旧心梗）中建议早期使用ACEI或ARB。冠心病或其它血管病（如脑梗死）中如无禁忌应予长期用ACEI或ARB治疗。受体阻滞剂（Beta-blockers）如无禁忌应在所有心梗后、急性心肌缺血、心律失常或高血压的病人中应用。 Hilleman DE, Lucas BD Jr. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and stroke risk: benefit beyond blood pressure reduction? Pharmacotherapy, 2004, 24(8):1064-1076. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl), 1995 ;108(9):710-717. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 2001, 29;358(9287):1033-1041. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 2000, 20;342(3):145-153.,AHA关于卒中二级预防指南AHA科学报告中，对患高血压的脑卒中患者的血压控制目标为：高血压患者卒中恢复期，血压应140/90 mm Hg；心衰或肾功能不全者，血压应130/85 mm Hg；糖尿病者，血压应130/80 mm Hg。推荐干预方法：在所有的收缩压130mm Hg或舒张压80 mm Hg的病人中，应采用改变生活方式治疗，如控制体重，体力活动，适量饮酒，适当限盐，强调水果、蔬菜和低脂奶制品的摄入等。,如果患者收缩压140 mm Hg或舒张压90 mm Hg；心衰或肾功能不全的患者，收缩压130 mm Hg或舒张压85 mm Hg；糖尿病患者血压130/80 mm Hg，应根据个体情况（年龄、种族、有效药物），用药物控制血压。 Wolf PA, Clagett GP, Easton JD,et al. Preventing ischemic stroke in patients with prior stroke and transient ischemic attack : a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke, 1999;30(9):1991-1994.,3.高脂血症：高脂血症与动脉硬化、脑卒中密切相关，有关一级与二级预防的试验有ALLHAT（2002），CARE（2002）等，表明用他汀类降脂治疗可减少卒中的再发。降脂治疗的一级预防目标：LDL-C 100 mg/dL (2.59 mmol/L)。推荐干预方法：采用AHA制定的饮食治疗II：摄入食物应控制脂肪含量在30%以内（30%脂肪，饱和脂肪酸7大卡，胆固醇食物 200 mg/d），适当体力活动和控制体重，增加-3脂肪酸的摄入。禁食脂肪的标准：急性血管病患者住院24h内，如果病人住院，出院时应考虑药物降脂治疗。,用降脂药的原则：1). LDL-C35 mg/dL (0.91 mmol/L)。TC 200 mg/dL (5.18 mmol/L)。TG 200 mg/dL (2.26 mmol/L)。,用降脂药的原则：1). TG150 mg/dL或HDL-C 40 mg/dL，重点控制体重和体力活动，戒烟。2). TG200499 mg/dL，在用降脂治疗(他汀类或resin)后，考虑加用贝特类或烟酸类。3). TG500 mg/dL在降低LDL治疗(他汀类)之前，考虑用贝特类或烟酸类，用-3脂肪酸辅助高甘油三脂治疗。由于饮食补充烟酸有潜在的各种副作用，不能替代药物烟酸，来降低胆固醇。,他汀时代循证医学的丰硕成果,1995年以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER等大规模临床试验以令人信服的证明表明：他汀类药物（新伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀）不但可明显降低TC和LDL-C，并且对心脑血管病的一级和二级预防有明显作用，同时可以减缓动脉粥样硬化病变的进展，甚至可逆转动脉粥样硬化病变的进展,他汀时代循证医学的丰硕成果,2005.4.9-16日在美国迈阿密召开的美国神经病学学会(AAN)第57届年会上马萨诸塞州立大学Majaz Moonis主持的研究发现:卒中前使用类药物的患者比从未使用过他汀类药物的患者预后效果高1.6倍,卒中后服用他汀药物的患者比不服用者的预后效果高2.6倍。,他汀时代循证医学的丰硕成果,他认为：卒中的改善不会是因为LDL胆固醇的明显降低而引起，原因可能是他汀类药物能够引起内皮NO浓度升高，引起血管扩张，另外，他汀类药物降低了C反应蛋白的浓度，改善内皮细胞，并有一定抗凝血作用，此作用可能帮助脑细胞恢复功能，甚至帮助大脑产生新的脑细胞,卒中的二级预防策略,二级预防的目标为：全面进行危险因素干预，提高总生存率，改善生活质量，减少血管成形术和搭桥手术，减少心、脑血管病的发生率二级预防包括： 一级预防的全部内容 抗血小板、抗凝治疗 、症状性颈动脉内膜 剥脱术（CEA）颈动脉血管成形和支架术 (CAS),抗血小板治疗,阿司匹林（ASA）噻氯匹啶（抵克力得，Ticlopidine）阿司匹林（ASA）/双嘧达莫（潘生丁Dipyridamole） 氯吡格雷（波立维Clopidogrel）,30,血栓形成,“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow 教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。,血小板没有细胞核，但存在细胞器，胞质的中央部分称颗粒区，有血小板颗粒、小管系、线粒体、核糖体、过氧化物酶体和溶酶体等。血小板外依附着一层蛋白质双分子层的脂膜 .,血液在血管中迅速流动有时会损伤血管壁，血小板可从流动状态转而附在内皮细胞表面，两者之间的细胞膜消失，细胞质相互融合，从而使内皮细胞得到修复。,血小板与动脉硬化,血小板迅速向受损内皮处大量聚集,首先释放肾上腺素、5羟色胺等具有收缩血管作用的物质，使受损血管不同程度地紧缩，帮助止血。一旦与粗燥的血管内膜表面接触，血小板膜上的钙泵将Ca2+泵入血小板内，激活ATP酶，最后引起血小板收缩，导致血小板内颗粒的释放。,血小板是血栓病理的最重要罪犯因子,血小板活化、聚集在血栓形成过程中发挥极关键的作用,伸出多个伪足形成血小板之间聚合后，成为粘性变形血小板团。粘性变形血小板在创面大量堆积粘附形成血栓，堵住伤口并止血。此时止血任务完成。局部献身的血小板团就被埋葬在动脉粥样硬化斑块的最底层。新鲜的血小板每遇到粗燥内皮表面，就会无止境地被激活，堆积等。此时在制造斑块。,Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.,血小板在损伤的内皮处无止境地堆积，就需要无止境地抗击。就像“天天要洗脸，天天要扫地”一样。抗血小板聚集是预防血栓的有效治疗手段，氯吡格雷/阿司匹林的作用是大量临床资料证实有效的药物。,Virchow三角,管壁损伤 内皮损伤,血流缓慢 动力学,动脉粥样硬化血栓形成的三个重要因素,聚集 血小板,血液成分的改变血液动力学改变血管狭窄病变,血小板聚集的致聚剂,血栓素A2,凝血酶,胶原,ADP,斑块破裂导致动脉粥样血栓形成,Adapted from: Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771.,动脉血栓和静脉血栓,抗血小板药物作用机制及抗血栓制剂,抗血小板药物及作用机制,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,血小板聚集血栓小结,动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部位的致栓性核心，导致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般导致大的血栓，大血栓完全闭塞血管，导致急性事件2较小的破裂可能导致附壁血栓，部分或者暂时阻塞动脉，导致急性缺血，其后有助于动脉粥样血栓形成的进展2血小板产生几种炎性介质，在动脉粥样硬化的发展中可能起重要作用3,1. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.1535. 2. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 3. Libby P, Simon DI. Circulation 2001; 103: 171820.,抗血小板与血小板之间的聚集血栓素 A2 抑制剂阿司匹林ADP-受体拮抗剂氯吡格雷/抵克力得抗血小板与血管内皮的黏附磷酸二酯酶抑制剂潘生丁/培达,抗血栓制剂（一）,Virchow三角,管壁损伤 内皮损伤,血流缓慢 动力学,聚集 血小板,阿司匹林氯吡格雷,Virchow三角,管壁损伤 内皮损伤,血流缓慢 动力学,聚集 血小板,西洛他唑(培达)潘生丁,抗血小板治疗的临床应用,抗血小板治疗对各类血管事件患者均有效,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,*血管事件 =心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡,对照更好,抗血小板更好,抗栓协作组荟萃研究(Antithrombotic Trialists Collaboration),抗血小板药物有效减少非致死性卒中,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,*Coronary artery disease, peripheral arterial disease, high risk of embolism and other high risk conditions (including hemodialysis, diabetes mellitus, carotid disease),抗栓协作组荟萃研究(Antithrombotic Trialists Collaboration),ASA指南：缺血性卒中的抗血小板治疗,大部分卒中发病24小时内到48小时内，应给予阿司匹林；不推荐在溶栓治疗24小时内使用（70的患者，采用颈动脉内膜剥脱术（CEA）或颈动脉支架成形术（CAS）同时抗血小板治疗；狭窄5069%的患者，采用CEA或CAS，同时抗血小板治疗；狭窄50%的患者，采用抗血小板治疗有症状的重度(70% to 99%)或中度（50% to 69%）颈动脉狭窄的TIA和小中风的患者，选择CEA，CEA的并发症低（发生率和死亡率6%），无以上病史，用阿司匹林50325 mg/d。其它抗血小板药物，如氯吡格雷、缓释双嘧达莫加阿司匹林和抵克力得也可以使用,Wolf PA, et al. Stroke, 1999;30(9):1991-1994.,抗凝治疗,房颤患者发生卒中的危险4.5/年，对于有心源性栓塞的患者，抗凝治疗可使栓塞再发的相对危险性下降至1.4房颤患者口服华发令可使栓塞的相对危险性下降70,抗凝治疗试验结论,对于有心源性再栓塞的高危人群，包括房颤、机械瓣膜置换术后、左房和左室内附壁血栓。有症状的脑动脉夹层和动脉瘤有症状的颅内、外动脉狭窄和溃疡形成，如颈动脉内膜剥脱术(CEA)前，可使用抗凝治疗,抗凝治疗试验结论,卒中患者，尽管在一些研究中，足量肝素可减少卒中短期内再发，但这种好处被随