微生物肝炎病毒

肝炎病毒(Hepatitisvirus),肝炎病毒（Hepatitisvirus）,以侵害肝脏为主，引起病毒性肝炎的病毒种类：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）、GBV-C/HGV、TTV其他病毒：黄热病毒、CMV、EBV、风疹病毒等,第一节甲型肝炎病毒（HepatitisAvirus）,甲型肝炎病毒-甲型肝炎的病原体甲型肝炎世界性急性传染病占病毒性肝炎的50年发病数超过200万,HepatitisAvirus,1973年Feinstone应用免疫电镜技术从急性肝炎患者粪便发现；生物学性状与肠道病毒一致；1982年：小RNA病毒科肠道病毒属72型；1993年：小RNA病毒科嗜肝病毒属。,Anti-HAVPrevalence,High,Intermediate,Low,VeryLow,GeographicDistributionofHAVinfection,1、形态与结构小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属；无包膜，直径2732nm；基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸；7个基因型；1个血清型。,生物学性状,编码区只有一个开放读码框架（ORF）分为P1、P2、P3功能区；P1区：衣壳蛋白，含中和抗原决定簇；P2、P3区：病毒RNA多聚酶、蛋白酶等。,HAV基因组编码的蛋白质,2、培养特性易感动物：黑猩猩，狨猴，恒河猴等。细胞培养：Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等；在培养细胞中生长缓慢，无CPE。,3、抵抗力耐受乙醚、氯仿等脂溶剂；耐酸：在pH3的酸性环境中稳定；不耐热：1005min可使之灭活；在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月。,传染源：患者、隐性感染者；传播途径：粪-口途径传播；潜伏期：1550d（平均30d）；隐性感染率高：成人HAV抗体阳性率高达70%-90%。,流行病学,致病性与免疫性,HAV（污染水源、食物、海产品等）口咽部、唾液腺肠黏膜或局部淋巴结病毒血症肝脏肝细胞变性、坏死（急性肝炎）,致病机制,非溶细胞型病毒，不直接杀伤细胞。病毒复制量与症状严重程度不一致，故认为免疫应答参与损伤过程。无慢性病例。典型的甲肝是自限过程，大约三个月。,免疫力持久；特异性体液免疫：HAVIgM：在感染早期出现，维持两个月左右；HAVIgG：恢复期出现，可维持多年，对再感染有免疫保护作用。,免疫性,HAV-IgM检测：早期、快速诊断；HAV-IgG检测：流行病学调查。,微生物学检查法,血清学检查,病原学检查：免疫电镜法检测病毒颗粒ELISA法检测HAV抗原RT-PCR法检测HAVRNA,一般性预防卫生宣传保护水源加强粪便管理搞好饮食卫生,防治原则,特异性预防人工主动免疫：减毒活疫苗灭活疫苗人工被动免疫：丙种球蛋白,第二节乙型肝炎病毒HepatitisBVirus,HBV,HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生问题：全球3.5亿人携带HBV。我国为高流行区感染率60%HBsAg携带率8%10%慢性乙肝病人1000万80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关。,HBsAgPrevalence,8%-High,2-7%-Intermediate,2%-Low,GeographicDistributionofChronicHBVInfection,1、形态与结构电镜下HBV呈三种不同形态颗粒：Dane颗粒：直径42nm完整的病毒颗粒，具有传染性；小球形颗粒：直径22nm中空的病毒颗粒，主要含HBsAg；管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成。,生物学性状,Dane颗粒的结构呈双层结构：外层-病毒包膜，含HBsAg、PreS1Ag、PreS2Ag内层-病毒的核衣壳，20面体对称含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶,2、HBV的基因结构与功能基因组为不完全双链环状DNA长链（负链），长度固定，3200bp短链（正链）：长链的50%80%负链含4个ORF：S区、C区、P区、X区,S区：S基因-HBsAgPreS1基因-PreS1AgPreS2基因-PreS2AgC区：HBeAg、HBcAgP区：DNA多聚酶X区：HBxAg,3、HBV的抗原组成HBsAg（表面抗原）有四个不同亚型：adr,adw,ayr,ayw有共同的a抗原表位有两组互相排斥的抗原表位（d/y,w/r）,在血液中大量存在；诱导产生保护性抗体-抗HBs；不同亚型间有交叉免疫保护作用；诱导细胞免疫反应。,PreS1Ag、PreS2Ag抗原性强；与肝细胞表面受体结合；特异性抗体有免疫保护作用；,HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及感染的肝细胞表面；一般不游离于血循环中；具有很强的抗原性；抗HBc没有免疫保护作用；抗HBc-IgM是病毒复制的指标。,HBeAg游离存在于血中；与病毒的复制成正比；是病毒复制的指标之一；抗HBe具有免疫保护作用；,HBV复制周期,4、易感动物与细胞培养易感动物：黑猩猩、土拔鼠、鸭等；细胞培养：尚不能进行体外细胞培养。HepG2.2.15细胞：HBVDNA导入肝癌细胞，分泌HBsAg、HBeAg、Dane颗粒,4、抵抗力HBV的抵抗力较强对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏感；对高压蒸汽灭菌法、100加热10min；0.5%过氧乙酸、5次氯酸钠敏感。,传染源：病人、无症状携带者传播途径：1.血液和血制品传播血液及血制品、注射、手术、针刺、拔牙、内窥镜等。2.母-婴传播：胎儿期、围生期、哺乳。3.性传播及密切接触传播,致病性与免疫性,致病机制,HBV的致病机制尚未完全清楚，病毒对肝细胞的直接损害；免疫病理反应。,1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应CTL的直接杀伤作用；CTL诱导细胞凋亡；炎性细胞因子。,细胞免疫具有双重性细胞免疫是彻底清除病毒的主要因素。过度的细胞免疫：引起大面积的肝细胞损伤，导致重症肝炎。细胞免疫功能低下：不能有效清除病毒，导致慢性感染。,2.体液免疫及其介导的免疫病理反应特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab清除血循环中游离的病毒；免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致型超敏反应；免疫复合物沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。,3.自身免疫反应引起的病理损害肝特异性脂蛋白抗原（LSP）肝细胞膜抗原（LMAg）作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。,过分强烈的细胞免疫：重症肝炎；免疫功能正常：隐性感染或急性肝炎；免疫功能低下：慢性肝炎；免疫耐受：慢性肝炎或无症状携带者。,临床特点：,急性感染,慢性肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,携带者,痊愈,肝硬化,痊愈,死亡,静止性肝硬化,HBV与原发性肝癌,流行病学方面：携带者高于正常人217倍；血清学检查：肝癌HBV检出率高；动物模型：土拨鼠；病毒分子结构：肝癌患者有整合HBV-DNA。,HBV与原发性肝癌有明显相关性,HBV抗原、抗体检测血清HBV-DNA检测,微生物学检查法,HBsAgHBV感染的重要指标；感染早期出现；急性肝炎恢复后14个月内消失；持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者。HBsAb中和抗体；见于恢复期、既往感染、疫苗接种后；机体对乙肝有免疫力。,PreS1Ag、PreS2Ag与HBV-DNA成正比；是病毒复制的指标。PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢复期的早期出现；病毒正在或已经被清除；是预后良好的指标。,HBcAg不易检出；阳性提示病毒颗粒存在；血液具有传染性。,HBcAb-IgMHBV处于复制状态，具有传染性。HBcAb-IgG低滴度：既往感染，高滴度：持续感染。,HBeAg病毒在体内复制，具有传染性。HBeAb机体获得免疫力；病毒复制减弱；传染性降低。,两对半检查HBsAg,HBsAbHBeAg,HBeAbHBcAb大三阳HBsAg(+)，HBeAg(+)，HBcAb(+)小三阳HBsAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+),筛选供血员；加强传染源的管理；保护易感人群；主动免疫：HBsAg基因工程疫苗；被动免疫：乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)。,防治原则,无特效疗法-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韦（famciclovir）有一定疗效。单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）,治疗,第三节丙型肝炎病毒（HepatitisCVirus）,形态与结构病毒颗粒呈球型，有包膜；基因组为ss+RNA9.5kb；直径约50nm。,生物学性状,培养特性有严格的宿主限制性；黑猩猩为敏感动物；体外培养困难。,主要经血液及血制品传播；潜伏期：217周；感染易于慢性化。40%50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎。,致病性与免疫性,部分可发展成肝硬化和肝癌；20%慢性肝炎可发展成肝硬化肝癌患者血中抗-HCV阳性率高HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎；免疫力不稳定、不持久。,致病机制病毒的直接致病作用病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞免疫病理作用特异性CTL对肝细胞的杀伤作用细胞凋亡,1.检测HCV抗体丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行病学调查2.检测HCVRNA,微生物学检查法,缺乏有效疫苗；缺乏特效药物；最常用的药物：IFN-；主要预防措施：筛选供血员；控制血制品。,防治原则,第四节丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV）,形态与结构HDV为缺陷RNA病毒；球形，直径3537nm，有包膜；病毒颗粒内部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成。,生物学性状,基因组：ss-RNA，约1.7kb；包膜蛋白HBsAg由HBV编码；必须与HBV共同感染才能复制完整的病毒颗粒；抑制HBV的增殖，HDV亦不能复制。,HDAg,HDV形态和结构图,传播途径：与乙型肝炎相同。临床类型：可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者。,致病性与免疫性,感染方式有联合感染或重叠感染两种方式。联合感染：HBV和HDV同时感染；重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染；导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化。,1.血清学检测是目前诊断HDV感染的常规方法；抗-HDVIgM-早期诊断价值；抗-HDVIgG-持续高效价：慢性丁型肝炎。2.核酸检测,微生物学检查法,第五节戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus,HEV）,生物学性状,形态与结构病毒体呈球状，无包膜；直径3234nm；表面有锯齿状刻缺和突起；基因组：ssRNA，7.5kb。,理化特性：HEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感在-708条件下易裂解；在液氮中保存稳定。培养特性：HEV体外培养困难；可感染蟹猴、猕猴、黑猩猩及乳猪等动物。,传染源：潜伏期末及急性期病人；传播途径：粪-口传播；易感人群：青壮年；潜伏期：1060天，平均4