纳米医用材料 1

第二章纳米生物无机材料,具有良好生物相容性防组织黏附性抗炎性和抗凝血性可使细胞在材料表面生长能恢复病变组织的组织功能免疫识别能力生物催化活性等,生物医学材料的基本要求,纳米无机非金属生物材料-促进组织生长纳米金属生物材料-毒性低、传导性能高、弹性模量接近生物组织要求,2.1.1纳米生物材料概念,指尺寸范围在纳米区间(1l00nm)具有某些特殊功能的生物医用材料,1表面效应,2.1.2纳米生物材料基本特性,第二章纳米生物无机材料,2体积效应(小尺寸效应),3量子尺寸效应,4量子隧道效应,靶向药物载体的载体最佳粒径范围为1020nm。,2.1.3纳米生物材料的基本性能要求,单分散性纳米微粒粒子最佳为球形,在水溶剂中悬浮稳定，不易产生絮凝；纳米载体无生物毒性；载体最好应具有着色性做磁靶向最佳的纳米药物载体为超顺磁体,2.1.4纳米生物材料制备技术,1机械研磨法,粉碎机如球磨机、高能球磨机和气流磨等，利用介质和物料之间相互研磨和冲击的原理，使物料粉碎的传统工艺，适合于制备脆性亚微米、纳米材料或用于粗颗粒的微细化,特点：,成本低、产量高以及制备工艺简单易行等，在对粉体纯度和粒度要求不高的情况下依然使用,能耗大、效率低、粉体细化不彻底，易混入杂质、粒子易氧化及粒子外貌不规则等缺点,固态反应不易控制高温，生成的粉体易团聚，常需要二次粉碎，成本较高,2固相反应法,是固态反应物(金属或金属氧化物)直接按照比例进行混合，通过高温下固固相反应后制得粉体的方法；或是通过金属盐的分解来制得亚微米、纳米粉体材料,A(s)B(s)C(g),(NH4)Al(SO4)2A12O3NH3SO3H2O,缺点：,选择一种或多种合适的可溶性金属盐类，配制成溶液，再选择适宜的沉淀剂或采用蒸发、升华、水解等操作，将粉末均匀沉淀或结晶出来，将沉淀或结晶加热脱水制成纳米粉体,3液相法,设备简单，原料易得，纯度高，化学组成易于控制,优点：,(1)共沉淀法(2)均匀沉淀法(3)金属醇盐水解法(4)溶胶凝胶法,直接利用气体或者通过各种方式将物质变成气体，使之在气体状态下发生物理变化或化学反应，最后经冷却凝聚形成超微粉的方法,4气相法,(1)冷冻干燥法(2)喷雾热分解法(3)化学气相反应法,2.1.5纳米药物/基因载体技术,基本原理根据纳米颗粒表面与药物或基因表面之间电位差异或化学位差异，使二者之间产生电学性质的结合或共价键性质的结合,纳米药物载体和基因载体技术是以纳米颗粒作为药物和基因的携带载体，将药物、DNA和RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也在在颗粒表面偶联特异性的靶向分子，如特异性配体、单克隆抗体等，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄粒作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药物和基因治疗,该共聚物由寡肽与氨基尾端链接而成，每个寡肽片段含有多个羧基基团，主要用于与抗癌药物阿霉素连接,聚乙二醇嵌段共聚物纳米颗粒,抗癌药物阿霉素,结合,药物纳米载体,构成,盐酸表阿霉素(表柔比星)EpirubicinHydrochloride,广谱抑制肿瘤药,纳米颗粒作为基因载体具有如下显著优点：,纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解,纳米颗粒比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面偶联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性,纳米颗粒可控降解性导致载体中药物或基因可控释放，在循环系统中循环时间比普通颗粒的循环时间明显要长，让药物或核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时向，并维持有效的药物浓度，代谢产物少，副作用小等,可降解性高分子生物材料载体：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚苯乙烯、纤维素、聚乙、生物材料学烯、聚羟基丙酸酯、明胶及其之间的共聚物,特点:良好的生物降解性和生物相容性,生物高分子-利用含有氨基酸序列(RGD)的定向识别器，当靶向器与目标细胞表面的整合素(integrin)结合后将药物送进肿瘤细胞达到杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基因转染的目的,缺点：可能存在免疫反应电荷性与药物或基因的电荷性可能接近，使装载药物的种类和药物装载量受到限制,1.磁性纳米粒子,Fe3O4纳米粒子-FDA批准应用于临床的磁性纳米材料,1.纳米Fe3O4软模板法合成：,表面活性剂：加入10mlCTAB或0.01mol半胱氨酸、胱氨酸,XRD,TEM图像,2.Fe3O4表面改性,2.介孔氧化硅纳米粒子,高比表面积900m2g-1孔体积1cm3g-1规整的孔道可调的孔径210nm易于修饰的内外表面,载体：二硫基烷基氨修饰MCM-41(粒径200nm、孔径为2.3nm)客体：万古霉素或ATPCdS包封,3纳米碳材料,碳纳米管CNT：单壁碳纳米管SWCNTs多壁碳纳米MWCNTs,优点：疏水性缺点：细胞毒性,氧化的SWCNTs运载抗癌药物顺铂(Cisplatin),PEG修饰的SWCNTs运载DOX,无机非金属纳米颗粒作为药物或基因载体材料的不足是：颗粒表面电位偏低，致使药物装载量少普遍存在无机非金属纳米颗粒的团聚现象，导致比表面减少，药物装载量降低,超过60的药物或基因片段采用可降解性高分子生物材料载体，特别是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚苯乙烯、纤维素、聚乙、生物材料学烯、聚羟基丙酸酯、明胶及其之间的共聚物,特点:良好的生物降解性和生物相容性,纳米载体技术应用于恶性肿瘤的过程,纳米颗粒与基因药物结合，与靶向物质组装构成药物载体系统，载体与肿瘤表面抗原发生特异性结合并进入肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞死亡,2.1.6纳米药物载体导向技术,靶向药物释放(targeteddrugdedelverysystem):能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂,“smartbomb”、“biologicalmissile”(生物导弹),药物“靶向”释放（targeteddrugdelivery）技术,“靶向”,主动靶向（生物导向）,被动靶向（物理导向）,生物导向利用抗体、细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用，将配位子结合在载体上，在启动子的作用下与目标细胞表面的抗原性识别器进行特异性结合，使药物能够准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶向治疗,主动靶向药物,靶向物质与纳米载体结合率低、毒性高等问题药物特别是抗癌药物靶向释放面临网状内皮系统(RES)对其非选择性清除的问题,存在问题：,多数药物具有疏水性，它们与纳米颗粒载体偶联时可能产生沉淀问题纳米材料进入肌体后如何分布，对肌体的正常功能、代谢、结构等有何影响，其与生物组织的相容性、在生物体内的可降解性(biodegradability)以及其代谢动力学等尚无系统研究,常用纳米生物材料主要：,无机材料:如羟基磷灰石、炭粒、磁铁粉、陶瓷、石英、硅氧化物及各种金属或合金等，,有机材料:如多聚糖、高分子聚合物、脂质体等,主动靶向药物常需对表面进行改性。即在纳米药物载体上结合一种专门结合癌细胞的标记分子，引导载体攻击癌细胞，增强治癌药物的靶向性,常用的配体包括,抗体酶蛋白质植物凝集素糖,被动靶向药物,利用药物载体的pH敏、热敏、磁性、光等特点在外部环境的作用下：（如外加磁场）对肿瘤组织实行靶向给药,控制药物(制剂)颗粒的大小，实现药物导向,靶向诱导释放，如pH敏、热敏、磁性等,限制药物的分布，使药物达到目标后以预定速度释放；易于进入薄壁组织；在靶位毛细管中分布均匀；在达到靶位前药物渗漏量少；药物载体有生物相容性和生物降解能力，在药物释放完后能被机体代谢或吸收。,靶向药物制剂具备以下释药功能：,Stimuli-ResponsiveControlled-ReleaseDeliverySystemBasedonMesoporousSilicaNanorodsCappedwithMagneticNanoparticlesSupratimGiri,BrianG.Trewyn,MichaelP.Stellmaker,andVictorS.-Y.Lin*Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,50385044,磁性诱导释放,10,10nm,pH诱导释放,Chem.Mater.,nature,光敏感性纳米载体,香豆素,表75药物(制剂)颗粒大小与其导向之间的关系,控制药物(制剂)颗粒的大小，实现药物导向,注射的部位与药物(制剂)颗粒也有一定的关系标准是：颗粒粒径小2m,静脉注射；颗粒粒径小于6m,关节腔注射；颗粒粒径50m100m,动脉注射,2.1.7纳米材料控释作用,1药物控释释放,治疗效果,药物的选择药物的剂型.药物载体给要途径,口服(ingestion)静脉注射(injection)动脉注射(injection)皮下注射(transdermal),体腔内粘膜给药(包括眼内、口腔、舌下、鼻腔、直肠给药),最低有效浓度,“中毒极限浓度”,血药浓度,一般的药物载体,控释药物放体系(drugdeliverysystem)血药浓度长期维持不变仅对病患部位(目标组织)起治疗作用的药物仅在需药时才释出药物的,用药剂量应能使血药浓度维持在最低有效浓度与中毒极限浓度之间,(1)药物控制释放功能，保持血药浓度维持恒定，使需药部位的血药浓度维持在要求的范围内(2)药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位，若使药物高效地在体内需药部位(器官、脏器或细胞等)富集，可提高药物的利用率(3)服用方便，易于被患者接受；“一次用药、长期有效”,药物释放体系应具备以下功能：,2纳米材料控释作用优越性,医用纳米控释系统作为药物、基因传递和控释的载体，是一种新型的控释体系,超微小体积，它能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小的毛细血管，可通过血脑屏障，,为新的控释体系而被广泛研究并已初步进入应用阶段,与微米粒子载体的主要区别:,粒径10500nm之间的药物活性组分,纳米控释系统,纳米粒子(nanoparticle),纳米胶囊(nanocapsule),包裹在粒子内部,吸附于粒子表面,3药物控释纳米载体材料的基本要求,载体材料和控释系统必须实现可控降解，且降解产物没有毒副作用必须聚集在指定的位置并保持适当的速率释放药物载药体系的稳定性和方便性必须是药学上可接受的,采用带有荧光素的SiO2纳米颗粒携带病毒基因。对鼻咽癌肿瘤细胞进行转染，转染率超过30，带有淡光素的SiO2纳米颗粒同时具有传感器和基因药物载体的双重作用,以聚氰基丙烯酸异丁酯携带阿霉素的纳米粒子，其体内外抗肝细胞瘤的效果均明显优于游离的阿霉素,吸附于聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸已经被证实提高了对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位,2.1.8纳米药物载体的药物控释机理,纳米药物载体的降解性或溶腐通过孔的扩散从纳米载体或微胶囊的表面释放,纳米药物载体药物释放机制,药物释放方式,载体材料性能,药物释放机制涉及,2.1.9在生物和医学上的应用,(1)生物细胞分离生,纳米SiO2微粒实现细胞分离的新技术,制备SiO2纳米微粒(1520nm),表面包覆单分子层,制取,含多种细胞的聚乙烯吡咯烷酮胶体溶液,多种细胞的聚乙烯吡咯烷酮胶体溶液,离心分离出细胞,均匀散到,与所要分离细胞有亲和作用的物质作为附着层,30nm,其基本原理和过程是：,(2)人工器官,纳米碳纤维,低密度，高比模量、高比强度、高导电性等优良性能，而且还具有缺陷数量极少、比表面积大、结构致密等特点,碳质人工骨、人工齿、人工肌腱具有强度、硬度、韧性等性能显著提高,纳米陶瓷材料,人工器官如牙齿等,(3)介入性诊断治疗与药物控制释放,构成成生命要素之一的核糖