化验室检验不合格结果调查处理的管理标准

题目：化验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期复 印 数页 码1/91. 主题内容与适用范围 本标准规定了对化验室内的检验不合格结果进行复验、重新取样及结果报告的规程，并提供了调查OOS结果和可疑结果的指南。本标准适用于QC对进厂原料、原料药、最终产品、稳定性实验产品或中间体检验不合格结果的调查处理。2. 相关文件药品生产质量管理规范 1998年修订版ICH Q7A 2000年11月10推荐使用版FDA “Guidance for Industry Investigating Out of Specification(OOS) Test Results for Pharmaceutical Production”3. 术语：3.1 不合格（Out of Specification ，OOS）结果：包括所有可疑的超出标准的指标或可接受限度的结果。3.2 实验室差错（Laboratory Error）：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而产生的差错。3.3 实验室调查（Laboratory Investigation）：由化验员、管理人员等按照书面的规定确定是否是实验室差错导致不合格结果的步骤方法。3.4 原样（Original Sample）：用于实验室检测目的同一样品（制备原始测定溶液的或第一次所取的样品的相同部分）3.5 重新化验（Reanalysis）：指对原始样品的制备溶液（如可用）进行的再测定。如对HPLC原溶液重新进样（确定是否进样时产生的气泡影响结果）。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码2/93.6 原样复验（Retest）：指对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的化验分析。当不合格结果怀疑是由于实验室差错造成时，复验是最特别推荐的方法。该样品应从原先取样、分析并得到不合格结果的同一份均一样品中取得。对于液体，可从原先取样的包装单元或产品组成中取得；对于固体，可从同一组样品中另外称量。 3.7 重新取样（Resample）：指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。当复验失败或复验用的样品不足时需重新取样测定。4 职责4.1 分析人员4.1.1经过培训，首要的职责就是获得准确的分析结果，对引起不合格结果的因素有充分的敏感和警觉。只使用经过批准的方法，方法有偏差使用前由负责人批准并记录。4.1.2 遵从科学的实验室规程，保证只使用经过校验和适当维护的仪器、设备，所有的仪器均经过了校验；如果发现系统的功能不正常，在可疑时间段所得的数据必须予以标记，并不得随意采用，在决定是否使用可疑时间段之前的数据前，仪器故障必须清楚，由室主任和分管领导对数据进行评价后决定。4.1.3有些方法中包括系统适用性试验的要求，不满足这些要求的仪器不能使用；系统适用性试验不合格，不能进行样品测定；在排除可能的因素后，重新进行系统适用性试验，合格后才能进行下一步样品的分析。4.1.4 测试时使用现行的标准物质和合格的试剂、试液。4.1.5如果操作过程中错误是显而易见的，譬如样品溶液泼洒、样品转移不完全、称量、稀释等有问题，分析人员立即记录所发生的情况，终止继续操作。4.1.6对已出现不合格结果所用的样品、标准品及其原液、稀释液保留在适当受控的条件下直至调查完成决定不再使用为止，在调查的过程中可能会用到这些物料。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码3/94.1.7发现不合格结果，立即通知化验室主任，并协同主任立即着手进行结果准确性的调查。4.1.8与化验室主任等相关人员做出调查结论并完成相关部分的调查报告。4.2 化验室主任的职责4.2.1 一旦出现不合格结果，主任必须对OOS结果进行确认，对可能产生的原因进行客观及时的评估。4.2.2 与分析人员讨论测试方法，根据验证数据评价方法的性能。确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。4.2.3 检查原始分析中得到的记录，包括原始数据、色谱图、光谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。4.2. 4 检查仪器的性能、使用记录；和相关的标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。4.2.5 记录和保存整个调查过程中的记录和证据。4.3 化验室分管领导的职责4.3.1 指导化验室进行不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。4.3.2 决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助QA的全面调查。4.3.3 如果不合格结果确定为化验室差错（经常出现的如培训不充分、仪器维护不好、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误（操作、计算错误等）造成不合格结果时，则需组织对化验员进行再培训。4.3.4 批准实验室调查报告。4.3.5 车间技术主任负责对车间分析组中间体检验不合格结果调查过程的检查、审批。4.4 QA职责：4.3. 1负责不合格结果的实验室、生产等全过程的调查。4.3.2 评价所有出错的调查报告，排列对相关产品的影响，判定成品的放行或否决。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码4/94.3.3 产生OOS调查的年度报告。5 管理内容与方法5.1 化验室不合格结果调查评估步骤：5.2 初步调查：5.2.1化验员发现不合格结果，立即通知化验室主任，协同主任立即着手进行结果准确性的调查，并负责保管好测试溶液。5.2.2化验员和室主任采用科学的原则和理由进行初步调查，确定不合格的原因是否是明显的。初步调查主要考虑实验室差错可能是OOS的来源，评价因素包括：是否使用正确的测定方法；所有原始数据、OOS和可疑数据；仪器的性能，包括校验状态和系统适用性；测定方法的性能等。5.2.3按照“化验室不合格结果调查表”，见（附录一）进行初步不合格因素调查，并完成调查记录。5.2.4若初步调查确定不合格的原因是实验室差错（化验员差错、仪器设备或试剂、标准、系统适用性失败）造成的，则保留原始结果并清楚注明测定结果无效。进行原样复验。5.2.5若不合格原因显而易见的，如外观、黑点等异物造成的，在调查确认不是取样或其它因素造成的；进厂原料，如结果远低于指标，决定退货处理；以上除有特殊需要，可不需要进行化验室调查，但需要详细解释原因。样品否决。5.2.6 若不合格原因未找到，则记录初步调查结果，及时联系QC、QA或相关部门负责人，开始需要全面调查。5.3 全面调查：5.3.1 QC、QA或相关部门采用科学的原则和理由产生书面的不合格结果的全面调查报告。调查包括评价OOS结果的可靠性。5.3.2对于不合格的原料，如果被QA等确定不再使用，实验室又无明显差错的证据，则报告不合格结果，不要求再全面调查，但需要详细解释原因。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码5/95.3.3 若需要全面的调查，则先对照“附录二 化验室调查评估情况检查表 ”，对化验中可能产生不合格的影响因素，逐一排查并记录，以确定不合格原因。“” 代表无问题，“”代表有问题，“N/A”代表与此项无关。5.3.3.1调查涉及仪器设备、方法/规程、标准品/标准溶液、样品制备、其它原因（如温度、湿度等）等影响因素。5.3.3.2对历史的追踪可以知道历史上该样品有无类似不合格情况及处理方法，有助于找出不合格的原因；5.3.3.3取以前合格的留样，在现在分析条件下重新分析；或同一样品，交由其它化验室检测，均是发现不合格原因的方法（如仪器系统故障等）。5.3.3.4调查无问题，则安排样品复验。5.3.4 复验（1） 复验的目的是调查仪器的故障或确定可能的样品处理完整性问题。（2）在复验前，可以重新分析原测试溶液，可以调查进样有无问题。对重新分析，用于排查问题，调查报告中并不要求。（3）复验一般应由另一位分析人员完成， 应重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定，原则上复验一次即可。不可复验至取得良好的结果。（4）若肯定实验室差错，复验结果将取代原结果。不管怎样，保留原不合格结果的记录，并由参加人员注明“记录结果无效”并签名和记录日期。（5）特殊需要时，完成复验测定是原测定的2倍量。（6）对于含量均匀度和片差均匀度的调查，则按照各品种及规格项下药典规定进行处理。5.3.5 重新取样（1） 如下情况重新取样是许可的：a. 扩大调查时，留做复验的样品没有了或不足了；b. 复验结果确认原结果不合格（如实验室差错），引起全面调查时；c. 原样测定结果偏差大，原样不具有批号代表性；编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码6/9c. 重新取样必须采用原取样方法（经过验证）的方法进行，取样的数量与原样相同。若原取样方法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文。5.3.6 平均（1） 将分析数据平均处理是可行的，但这一措施的使用取决于样品和目的。（2） 在旋光度分析中，将数次孤立的测量值平均，就是样品的旋光度，作为分析结果。（3） 如果样品是均一的，使用平均值就可以得到更准确的结果。在微生物的效价测定时，赞成使用平均值以克服这类方法本身的易变性。（4） 若在重复测定中测定值偏差超过规定的范围，应调查和记录。（5） 在含量检测中要使用平均化，前提是每个测试结果均应符合标准。有合格又有不合格结果，不能平均，需调查。（6） 平均会掩盖因样品的不同部分引起的差异。故在成品或粉末混合物的含量均匀度测试中平均不适合，应该报告所有的独立结果。5.4 通过全面调查，不合格原因找到，发现是由化验室因素造成后，需要进行如下工作：5.4.1按原方法对原样品进行“原样复验”。5.4.2若合格，则放行该批物料；5.4.3完成“附录三 化验室不合格结果调查评估报告 ”。5.4.4针对实验室的差错原因，采取相应的预防措施：应进行根本原因分析，确定差错的来源，采取改正措施以避免再次发生；若属化验员错误（如错误操作，计算等等）造成不合格结果时，则需对化验员进行再培训、考核，并记录培训过程。5.4.2 若不合格结果的原因没有找到，需要进行如下工作：5.4.2.1若无证据证明化验有误或原始样品是无效的，则取原始样品进行复验，若仍不合格，且原结果和复验结果的相对偏差在该方法规定的限度范围之内，则发不合格报告，否决该批物料。5.4.2.2若原样复验结果合格，原样要留样以备调查。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码7/95.4.2.3当QA决定扩大调查时，剩余的样品量不足以再分析，则重新取样，重新化验。5.4.3若复验或重新取样化验结果合格，则不易轻率做出放行或拒绝该批物料的决定，需做进一步调查。5.4.3.1这种情况存在有两个可能的原因：样品本身不均匀，样品不具有批号代表性或结果在指标的临界上。此时需由QA决定是否扩大调查，商议可行的方法。可采用的办法是，按照样品包装，分别取样，分别化验。取样的件数依据检验的目的和样品量来确定。可按照取样规则每件取样，如样品件数太多，可分组取样（如每组5件）。5.4.3.2 若重新取样的样品组（或每组）里有1批不合格，且原结果和复验结果的相对偏差在该方法规定的限度范围之内，则判该批不合格，不予放行。5.5 调查报告的审批5.5.1 质检分管领导，及时对不合格调查记录及相关记录进行检查，对调查结果进行审批。5.5.2组长或分管领导将结果及时通知QA、车间等相关部门，以便采取措施和进一步查找原因。5.5.3经过以上调查，确认样品不合格，并且经过调查不属于化验室的原因，则按照分析结果发报告。5.5.4 QA接到样品不合格通知后，负责对不合格结果的实验室、生产等全过程的调查。5.5.5中间体不合格结果的调查，由车间分析组负责按照本标准的程序和要求进行调查，并填写调查记录。由车间技术主任负责对中间体检验不合格结果的调查进行检查、审批。5.5.6异常结果的评估。与同时分析其它批号比较结果有异常或与以往结果比较有不正常的结果（如超出趋势），不能轻易视为合格或不合格的一个结果，叫异常结果。其调查的办法可参照不合格结果的调查程序，参照以上相关内容进行原因调查。5.6 实验室不合格调查报告5.6.1在深入调查前，由化验员和组长完成附录一“化验室不合格结果调查表”的初步调查报编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码8/9告。5.6.2 需要全面调查，则完成附录二问题的排查，样品的复验，样品的重新取样（如需要并被批准）等调查，再完成附录三的报告。不需要调查的，则详细解释原因，如“外观、异物；样品XX项目有问题，已退货；如相关批号比较，样品结果远远不合格”等。5.6.3 如果调查证明实验室无差错，则在主要问题处填写：发生不合格的项目、指标、原结果、复验结果及结论。不合格结果原因：“样品质量问题”。后续三个项目均填“N/A”。5.6.4如果调查证明实验室的差错，则需采取纠正预防措施：应进行根本原因分析，确定差错的来源，采取改正措施以避免再次发生。在主要问题处填写：“XX项目化验不合格”。不合格结果原因：“实验室XX差错造成”。存在主要问题的详细情况：描述实验室差错的详细情况。解决的各项措施：预防措施。5.6.5 以上报告无关项目填写N/A，其它报告相同。5.6.6 保存调查过程的相关记录和证据。5.6.7调查期限：5.6.7.1 发现不合格结果后15天之内完成调查，并填好各规定的表格。 5.6.7.2 QC检验根据情况需要可延长到30天完成上述工作。5.7 不合格调查的结论5.6.1由QA等相关部门评价所有结果，确定批的质量，做出批放行与否的决定。5.6.2当所有的复验和重新取样的结果合格后，则放行该批号。当原始结果不合格，复验或重新取样检验仍不合格，不合格结果已经确认，则否决该批物料。5.6.3 一旦该批拒绝放行，附加的测试是没有限度的，目的找到不合格原因，以便采取预防措施。5.6.4 只有当调查和书面测试确定，差错的原因是明显的，一个结果是无效则不能再用。5.6.5 若调查证明OOS源于批质量原因，则OOS结果应用于评价该批的质量。一个肯定的OOS结果暗示该批不符合标准或指标，该批否决。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码9/95.6.5 如果调查不能揭示OOS测试结果的原因和不能确认OOS结果，则OOS结果应保存在记录中，在该批的决定时应充分考虑。5.6.6 不能使用统计处理的方法决定一个结果是无效的。6 更改信息6.1 更改原因：应客户要求，对标准进行修订。6.2 更改项目：补充4.1化验员职责、5.7 不合格调查的结论；增加5.3.2.4 复验、5.3.2.5 重新取样、5.3.2.6 平均、5.5异常结果的评估、5.6 实验室不合格调查报告。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码附录一化验室不合格结果调查表一. 由化验室主任 / 化验员完成的工作产品名称： 批号： 批量： 主要问题： 法定结果： 超限结果： 原因分析： 设备功能 计算错误 样品处理错误 过程错误 (如取样时样品污染等) 色谱图不良 其它 报告人： 日期： 检查人： 日期： 二. 由QC领导完成的工作对上述问题的批示： 表 示 需要 表示不需要 化验室调查： 需要 不需要 若“需要”则进行完整的调查即完成附录二、三的工作，才能判定；若“不需要”则详细解释原因： QC负责人： 日期： QA负责人： 日期：编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码附录二4.2.6 假定测定中可能出现的问题。怀疑的仪器时，溶液可重新进样证明（在色谱系统进样中可能产生气泡）。；出错的结果应注明无效5.1 不合格结果由以下原因产生： （1） 实验室偏差 （2）与制造过程无关的偏差（如取样的差错） （3） 与制造过程有关的偏差；实验室偏差主要由：其它原因造成。5.2不合格结果调查的目的和基本要求：5.2.1不合格结果一旦产生，必须立即进行调查，调查的目的在于确定不合格结果产生的原因。即使根据不合格结果，某一批号被判为不合格，仍有必要调查以确定该结果与产品其它批号或其它产品有无关系。5.2.2为保证调查的意义，调查必须彻底、及时、无偏向、详细记录，具有坚实的科学基础。5.2.3调查必须有包括调查结论和跟踪情况的书面记录。5.2.4不合格结果一旦确定为试验室差错引起，实验室必须进行根本原因分析，采取纠正措施，防止再发生。如因为仪器不合格造成的，则需要对相关批号追踪检查、对结果重新评价。若原样不能用或不够用，根据原来的取样方法重新取样。编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码附录三化验室不合格结果调查评估报告产品名称： 批 号： 主要问题： 不合格结果原因： 存在主要问题的详细情况： 解决的各项措施：其它补充材料：化验室主任： 日期： QC负责人： 日期： QA负责人： 日期： 编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码附录四编写人签名/日期： 部门 QC审核人部 门QC QA签名/日期批准人签名/日期： 部门 题目：实验室检验不合格结果调查处理的管理标准文 件 号204022B原文件号204022A颁发部门：企管处生效日期2004年 3月10日分发范围：QC、QA、车间分析组失效日期2007年 3月 9 日复 印 数30页 码附录五样品控制流程图原样 Step 1 首次OOS进样原样测试液原样贮备液混合样1 1 检查数据，溶液， 样品制备，试剂 等OOSYes/no重进样（2次） 怀疑 1a 步骤1 Yes：进样无问题 原样贮备液 重新移取 （2）新溶液OOS Yes/no进样(+原液)测试液（2） （3） Yes：进样无问题样品新测试液进样(+原液)新溶液OOS Yes/no Yes：OOS 移取无问题 走Step 3。 无明显差错， No：移取有问题，怀疑原样贮备走Step 3。 液（明显差错），走Step2.Step 2 Pass: 原OOS无效，放行。 OOS: 需进一步调查，走