药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

药物代谢动力学（Pharmacokinetics）,韶关学院药学系药理教研室苏畅,为什么要学习药动学?,选择何种药物？,选择何种制剂？,给药剂量？,给药次数和时间？,优化给药方案以获取最佳的疗效!,药动学研究的内容,研究药物的体内过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律,药物的体内过程（ADME过程),吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）,药物的转运：吸收、分布、排泄药物的转化：代谢,药物转运的生物学基础,药物要达到某一组织器官，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运,药物的跨膜转运,方式,主动转运,被动转运,滤过（膜孔扩散）,简单扩散（大多数药物）,易化扩散,药物的跨膜转运,分子量小，极性低，脂溶性高，解离度小、分子型（离子障现象）的药物易转运,离子障（iontrapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，难通过膜分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少,药物的跨膜转运,Ka=,pKa=pH-lg,酸性药,碱性药,体液pH和药物pKa决定药物分子解离多少,pKa-pH,HAA+H+,HAH+A,pH=7（碱性环境）,pH=4（酸性环境）,1,1,102,105,色甘酸钠：pKa=2,酸性,总量100001,总量101,规律,酸性药物在偏酸环境中易扩散到偏碱侧碱性药物在偏碱环境中易扩散到偏酸侧,意义指导临床通过调节体液pH来解救药物中毒,药物的跨膜转运,思考,注射吗啡过量中毒，给患者洗胃有无意义？提示：吗啡为生物碱,药物的跨膜转运,药物的跨膜转运,碱性药物在偏碱环境中易扩散到偏酸侧,吗啡为生物碱(碱性药物)，注射给药进入血液(血液pH7.4，和胃液相比为偏碱环境)，容易扩散到胃液中(胃液pH1.4，和血液相比为偏酸环境)，故洗胃是该类药物中毒的治疗措施和诊断依据。,药物体内过程,游离型药物结合型药物,组织结合型游离型,给药部位,靶器官结合型游离型,肝等,吸收,分布,代谢物,代谢,排泄,循环系统,分布,药物的体内过程吸收,定义：给药部位血液循环,影响因素,1.给药途径,2.吸收环境,3.理化性质,4.药物剂型,静脉给药？,药物的体内过程吸收,最常用、安全、简便,1.给药途径,吸收主要部位：小肠,口服药物,小肠,门V,肝脏,上腔V,体循环,酶,酶,减少药物的吸收降低药效（如硝酸甘油）,优点：避免首关消除；吸收快；给药方便,吸收部位：口腔舌下黏膜血管,缺点：给药量有限；脂溶性药物易吸收,优点：减轻首关消除；适用于不能口服（退热栓）,缺点：刺激直肠黏膜；不方便,药物的体内过程吸收,吸收部位：注射部位周围的毛细血管,皮下注射（i.h.）,肌内注射（i.m.）,静脉推注（i.v.）,静脉滴注（i.v.gtt.）,药物的体内过程吸收,血流量越丰富，吸收越快,吸收缓慢；持久（硝酸甘油贴剂）,吸收部位：肺泡；呼吸道黏膜下血管,药物的体内过程吸收,2.药物的理化性质分子大小、脂溶性、极性、解离度3.药物的剂型片剂、胶囊、油剂、缓释剂、控释剂4.吸收环境pH值、吸收面积、血液循环等,药物的体内过程吸收,酸性药物在偏酸环境中易扩散到偏碱侧碱性药物在偏碱环境中易扩散到偏酸侧,药物的体内过程分布,定义：血液循环靶器官,1.与血浆蛋白结合,可逆性DP活性暂时消失（结合型药物无活性）分子变大,不能通过细胞膜非特异性、可饱和性和竞争性,D（活性）PDP（失活）,药物的体内过程分布,1.药物与血浆蛋白结合,A药：60%,B药：80%,规律：血浆蛋白结合率高的药物起效慢，作用时间长,药物的体内过程分布,A药、B药，哪个起效快？哪个作用时间长？,2.药物的解离度和体液PH值,3.药物与组织的亲和力,4.体内屏障,脑内感染性疾病新生儿,药物的体内过程分布,所有药物均能通过，只是程度、快慢不同,紫河车,药物的体内过程分布,药物,血液循环,脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织,分布,再分布,5.局部器官血流量,药物的体内过程分布,药物的体内过程代谢,定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化,活性强，无活性肝药酶肝药酶活性弱（无），有活性,灭活,活化,步骤：分两步反应I相反应：氧化、还原或水解II相反应：结合,一、药物代谢方式,目的：经代谢降低其活性，并转化为极性高的水溶性代谢物排出体外，少数例外,药物的体内过程代谢,代谢,I相,II相,药物,无活性或,活性,结合,结合,亲脂,亲水,排泄,二、药物代谢的酶系专一性酶针对特异化学结构基团进行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化酶非专一性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶）主要为细胞色素P450酶系,药物的体内过程代谢,药酶诱导剂,药酶抑制剂,药物的体内过程代谢,三、药酶的诱导和抑制,药物与肝药酶诱导剂合用：该药药效会怎样变化？(已知该药代谢后失活）,药物的体内过程排泄,影响肾小管重吸收：,影响肾小管分泌：,肾功能不全慎用肾毒性药物（庆大霉素、磺胺类药物等）,肝肠循环,乳汁排泄哺乳期慎用,药物的体内过程排泄,如果某一药物反复进行肝肠循环，其作用时间会延长还是缩短？,体内过程（ADME）小结,吸收,分布,代谢,排泄,影响因素,下列情况可称为首关消除：A.苯巴比妥钠肌注后被肝药酶代谢，使血中浓度降低B.硝酸甘油舌下给药，自口腔粘膜吸收，经肝代谢后药效降低。C.青霉素口服后被胃酸破坏，使吸收入血的药量减少D.普萘洛尔口服，经肝代谢，使进入体循环的药量减少,习题,某药在体内可被肝药酶转化后活化，与药酶诱导剂合用时比单独应用的效应：A.增强B.减弱C.不变D.无效E.相反,临床上可用丙磺舒以增加青霉素的疗效，原因是：A.在杀菌作用上有协同作用B.二者竞争肾小管的分泌通道C.对细菌代谢有双重阻断作用D.延缓抗药性产生E.以上都不对,药物的速率过程,一、血药浓度时间曲线（时量曲线）1.单次给药时量曲线2.多次给药时量曲线,单次非静脉给药时量曲线,单次静脉给药时量曲线,时量曲线的形态,二、时量曲线所反映的意义,时量曲线的各时间段,峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）曲线下面积（AUC）,药物的速率过程,药动学的基本参数及意义,1.生物利用度定义：药物被机体吸收利用的程度和速度,影响因素：药物制剂首过消除。,(1)绝对生物利用度：反映不同给药途径的吸收程度AUC(po)/AUC(iv)100%,(2)相对生物利用度：反映不同药物的吸收情况AUC(被试)/AUC(标准)100%,药动学的基本参数及意义,2.半衰期（1/2）定义：指血药浓度下降一半所需的时间。其反应体内药物消除的速度。,药动学的基本参数及意义,问题：已知某药的半衰期为18h，现测得患者血药浓度为24mg/ml，请问经过多少小时患者血药浓度降为6mg/ml?,答案：,24mg/ml12mg/ml6mg/ml,18hours,18hours,36hrs,药动学的基本参数及意义,半衰期的意义1、药物分类的依据2、确定给药时间3、确定药物达稳态浓度的时间：连续恒速恒量给药，经过个t1/2血药浓度可达稳态浓度（ss，坪值）4、预测药物的消除时间：一次给药后经过个t1/2体内药物基本消除。,药动学的基本参数及意义,3.药物消除动力学,零级动力学消除（恒量消除）单位时间按照恒定的数量消除,一级动力学消除（恒比消除）单位时间按照恒定的比例消除,多数药物消除方式,药物过量,药动学的基本参数及意义,3.非线性消除（混合动力学消除）,恒比消除示例,200mg,0h,消除药量,时间,20.48mg（剩余81.92）,25.6mg(剩余102.4）,32mg（剩余128),40mg（剩余160）,4h,3h,2h,1h,药动学的基本参数及意义,恒量消除示例,400mg,0h,消除药量,时间,50mg（剩余200）,50mg（剩余250）,50mg（剩余300）,50mg（剩余350）,4h,3h,2h,1h,药动学的基本参数及意义,实例,饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除（恒量消除/零级动力学消除），但当血液中乙醇浓度下降至最大消除能力以下时，机体则按照一级动力学消除方式清除乙醇。,非线性消除,4.稳态血药浓度连续恒速或分次恒量给药时，当给药速度大于消除速度时，血药浓度会逐渐升高，体内药物积蓄；当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度(Css），也叫坪值,多次给药的时量曲线,药动学的基本参数及意义,多次恒量给药的时量曲线,Css,av,时间（半衰期）,血药浓度,恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。若剂量不变，增加给药频率可使血药浓度峰值（Css.max）和谷值（Css.min）的波动减小，Css水平增高，反之也然。若给药间隔时间不变，增加给药剂量，亦可使Css水平增高。若需要快速达到Css，如果是静脉滴注，可将第一个t1/2内静滴量的1.44倍在静滴开始时推注入静脉；如果是分次给药（即每隔一个t1/2给药一次）时，采用首剂加倍剂量的方法,Css与给药频率和给药剂量的关系,药动学的基本参数及意义,5.表观分布容积（Vd）静脉注射一定量（A）药物，假设药物全身均匀分布，达平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的体液容积。VdA(药量）C（血药浓度）注：Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积。（固定值、理论值）不同药物，给药量一定时，Vd越小,说明C越大6.清除率单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能,药动学的基本参数及意义,复习,药物的体内过程首关消除血浆蛋白结合的意义药酶诱导剂、抑制剂肝肠循环及其意义药物消除的方式半衰期稳态血药浓度（坪值）生物利用度,Thankyou!,A药：99%（结合型）1%（游离型）,B药,A、B两药竞争血浆蛋白结合,A药：98%（结合型）2%（游离型）,A药游离型药物浓度上升一倍,2.药物的解离度和体液的pH值,规律：弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液临床意义碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。,弱酸性药物碱性尿液中解离度大，离子型药物多离子障现象，药物难跨膜进入肾小管上皮细胞，肾小管对其重吸收减少，从而促进药物从体内排泄。,尿液pH值对药物排泄的影响,改变尿液PH值可影响药物排泄，规律如下,酸性药物中毒，可碱化尿液，促药物排泄碱性药物中毒，可酸化尿液，促药物排泄,药物的体内过程排泄,hrs,Plasmaconcentration,药动学药物的速率过程,非静脉给药的药时曲线,吸收相为主,消除相为主,65,三个药厂生产的同一制剂地高辛,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tmax及Cmax不等,MTC,MEC,DrugVd(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline