医疗器械的生物学评价-第六章

第六章医疗器械的生物学评价,本章要点1.医疗器械可能引起的生物反应主要有哪些？2.医疗器械生物学评价的意义是什么？3.医疗器械生物学评价的原则是什么？4.医疗器械生物学评价如何分类？分类原则是什么？5.医疗器械生物学评价的特点是什么？6.医疗器械生物学评价的主要内容有哪些？,第六章医疗器械的生物学评价,无论什么医疗器械,与人体直接或间接接触的器械或部件人体应用之前都必须经过生物安全性的评价。由于接触人体的医疗器械产品基本上是由一种或多种生物材料所组成，材料的化学成分、分子结构、表面性状、加工工艺和理化特性等都直接会影响到最终产品的生物安全性，换言之，无源医疗器械产品的生物学评价，在很大程度上是与组成器械的生物材料的生物学性能密切相关，因此在生物学评价前充分了解材料的有关知识显然对评价医疗器械的生物安全性及其重要。,第六章医疗器械的生物学评价,本章将围绕医疗器械的生物学评价主题，重点介绍生物学评价的意义和生物评价的基本概念，器械与生物体之间相互作用的关系、国内外相关标准状况、生物学评价的程序、原则、分类、特点和内容、基本评价试验和补充评价试验、口腔医疗器械生物学评价试验的特点与内容、注意的问题及风险分析等，通过本章的学习，对医疗器械生物学评价的知识有个初步认识。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,一.医疗器械生物学评价的意义p242生物学评价：是一种综合性的分析评价，获得的是对最终产品在未来人体应用时是否相对安全或目前是否可接受的结论。生物学试验：仅仅是对产品进行一项或多项生物学性能的检测，获得的只是产品在所受检的生物性能范围内是否是符合相关标准的试验报告。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,一.医疗器械生物学评价的意义p242生物学评价的意义在于预测医疗器械在与人体接触使用过程中的潜在危害性，试图去提供医疗器械在人体应用时的安全信息，更确切地说，生物学评价是根据目前现有的科学技术能力和认知水平，将不安全的风险性减少到最低程度，这也就是目前国外一些发达国家所提出的达到一种“可接受”的水平。总而言之，医疗器械的生物学评价是促进医疗器械市场繁荣以及医疗健康事业发展的重要前提。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p243为更好的学习理解本章内容，先介绍几个概念材料任何用于医疗器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无生命活性的物质，包括经处理的无生命活性的组织。最终产品处于“使用”状态的医疗器械。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p243生物相容性是指器械在宿主的特定环境和部位，与宿主直接或间接接触时所产生相互反应的能力。也可以被理解为是器械在生物体内处于静态或动态变化过程中，能耐受宿主各系统作用而保持相对稳定，不被排斥和破坏的生物学性能，有时人们也称为“生物适应性”或“生物可接受性”。生物相容性包括组织相容性、血液相容性以及免疫相容性。血液器械相互作用血液或血液成分与器械间的相互作用对血液、器官、组织、器械的影响。这些影响或许有/或无临床意义或不希望产生的后果。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p243降解器械或材料的解体。生物降解体是指在特定的生物环境下引起器械或材料逐渐被破坏（或降解）的特性。生无可吸收性是指器械或材料在人体的生物环境中能被降解和吸收的特性。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p243可沥滤物或可溶出物是指从器械或材料中可浸出的成分，但不是化学降解物。如添加剂、聚合物材料或低聚物。腐蚀因化学或电化学引起的对金属器械或材料的浸蚀和破坏。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p243降解产物是指由原始器械或材料分离出来的任何物质，或由化学性裂解或材料的分解而产生的产物。浸提介质用于浸提试验样品的液体。浸提液浸提试验样品后获得的液体。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p243残留单体构成聚合物链、仍存在于最终聚合物材料中的、未发生反应的化学成分。水解降解在水溶液的作用下，聚合物中化学键的断裂。氯化降解在氯化剂的作用下，聚合物中化学键的断裂。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p244碎片因聚合物材料降解而生成的颗粒物质。电解质能传导电流的含有离子的溶液。致癌性能引起组织恶性肿瘤形成的特性。诱变性能引起细胞中遗传编码发生改变的特性。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p244细胞毒性能引起细胞生产抑制、功能改变、变异、溶解及死亡等损伤现象的能力。（21）热原性由材料、内毒素或其他物质介导的能引起生物体发热反应的能力。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p244（22）溶血因红细胞破裂或部分受损伤导致血红蛋白从红红细胞中释放。（23）血栓形成由血栓引起的血管、器械部分或完全闭塞的体内现象。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p244（24）凝血凝血因子级联活化作用所致的现象。（25）血小板存在于循环中的无核细胞体，黏附于表面并聚集成止血栓子以减少出血。（26）全身毒性涉及整个生物体的毒性。,第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念,二.医疗器械生物学评价的基本概念p244（27）遗传毒性能引起基因变异、染色体结构畸变以及其他DNA或基因变化的能力。（28）免疫毒性外来物质直接或间接引起生物体免疫系统的不利反应。,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,当一种医疗器械被用于人体时，有可能会引起两大类反应：一是生物反应；二是器械所采用的材料反应。生物反应主要包括：局部组织反应、全身性反应、血液系统反应、免疫系统反应四个方面。,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,材料反应主要是指因生物体的环境所造成材料发生物理变化、化学变化和力学性能的变化等。宿主是能给原体提供营养和场所的生物。包括人和动物。一些病原体宿主细胞(如伤寒杆菌、痢疾杆菌)只感染人，而有些病原体可能有许多宿主，如狂犬病毒可寄生在狗、狼、猫等动物体内。宿主不只是被动地接受病原体的损害，而且主动产生抵制、中和外来侵袭的能力。如果宿主的抵抗力较强，病原体就难以侵入或侵入后迅速被排除或消灭。,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,一.生物反应p245生物反应及宿主反应，通常是指医疗器械或生物材料在与生物体相接触期间所引起的生物体对外来物质的一种反应，该反应有解除局部的组织和器官的组织反应，也有原理解除局部的组织和器官乃至整个活体系统的全身反应，其中包括血液系统的反应和免疫系统的反应。,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,局部组织反应p245医疗器械或生物材料引起的局部组织反应主要表现为：细胞黏附与增殖、细胞损伤或变异、炎症反应、纤维被膜形成、组织坏死以及肿瘤形成等。见教材245页图6-1.,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,全身性反应p246医疗器械或生物材料引起的全身反应主要表现为：人体主要器官的组织学变化或病变、组织器官功能的改变、全身毒性症状（急性、亚急性或亚慢性、慢性）、远离接触部位的肿瘤形成等。见教材246页图6-2.,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,血液系统反应p246医疗器械或生物材料引起的血液系统反应主要表现为：溶血反应、血小板形态与功能改变、血栓形成、凝血反应、血液成分或数量的改变、补体系统成分的数量改变等。见教材246页图6-3.,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,免疫系统反应p247医疗器械或生物材料引起的免疫系统反应主要表现为：免疫功能抑制或机体正常防御功能的损害、超敏变态应、自身免疫反应等。见教材247页图6-4.,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,二.材料反应p247材料反应通常是指医疗器械所采用的材料在生物环境中出现被腐蚀、吸收、降解、磨损和失效等反应。其原因主要是材料在体内始终处于细胞组织周而复始的代谢、呼吸、酶催化反应之中，而且还受到各种组织器官不停的动态作用，这种复杂的生理环境，使某些材料会发生物理、化学和力学性能方面的改变，这些变化有时会直接影响器械的生物安全性。,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,材料的物理变化材料的化学变化材料的力学性能变化,第二节医疗器械与生物体之间相互作用的关系,综上所述：医疗器械在与生物体相接触过程中，有可能产生一系列与应用目的所不相符的生物反应和器械（或材料）反应，这些反应的结果即可能对使用者的健康带来危害，又可能影响器械正常功能的发挥，因此，医疗器械在临床应用前，有必要进行系统的生物学评价。,第三节医疗器械生物学评价的国内外标准状况,一.医疗器械生物学评价的国内外标准状况p248国际标准化组织（ISO）于1992年首次颁布了ISO10993.1医疗器械生物学评价第1部分:试验选择指南；1997年修订了该标准并改为：医疗器械生物学评价第1部分:评价与试验目前该委员会已经或即将发布的ISO10993些列标准是21个、该系列标准已经成为各国政府在医疗器械注册管理和监督中主要遵循的依据之一。,第三节医疗器械生物学评价的国内外标准状况,一.医疗器械生物学评价的国内外标准状况p248我国的“全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会”先后将ISO10993系列标准等同转化为推荐性的国家标准GB/T16886。这些标准也已成为我国药品监督机构、检验机构制定法规、技术评审、检验的重要依据。这标志着我国医疗器械的生物学评价工作基本和国际同步。,第三节医疗器械生物学评价的国内外标准状况,一.医疗器械生物学评价的国内外标准状况p248在GB/T16886（ISO10993）些列标准中，GB/T16886.1(ISO10993.1)是一份具有纲领性作用的标准文件，该标准规定了医疗器械生物学评价的基本原则，解释了生物学评价与生物学试验之间的区别，提出了生物学评价试验的指南等，它对正确掌握生物学评价原则、正确选择医疗器械生物学评价试验以及客观评价医疗器械产品都具有指导性的作用。,第三节医疗器械生物学评价的国内外标准状况,一.医疗器械生物学评价的国内外标准状况p248除了GB/T16886些列标准，现行的用于医疗器械生物学评价的标准还包括：GB/T14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分生物试验方法、GB/T16175医用有机硅材料的生物学评价试验方法。这2个标准基本方法等同GB/T16886系列标准的方法，但是它的可操作性更强。,第三节医疗器械生物学评价的国内外标准状况,二.牙科材料和器械生物学评价的国内外标准情况牙科材料和器械是医疗器械中的一个重要分支，由于它们在应用时的接触方式具有一定的特殊性，应用量又较大，因此，在生物学评价的某些方面形成了有别于其他类型器械的相对独立的标准。,第三节医疗器械生物学评价的国内外标准状况,二.牙科材料和器械生物学评价的国内外标准情况该领域的国际标准是ISO/TR7045牙科材料生物学评价，我国在20世纪的80年代相继制定了我国的一些系列口腔材料的生物学评价的行业标准，这些标准的制定也结合了ISO10993。我国系列口腔材料的生物学评价的行业标准：YY/T0127.1口腔材料生物试验方法等,第四节医疗器械生物学评价的程序,医疗器械的生物学评价一般应遵循以下程序p251器械所选用材料的评价器械的生物学评价，包括和已上市产品对比、确定器械的接触类型和时间、评价项目、生物学试验等四个方面。器械上市后的重新评价。,第四节医疗器械生物学评价的程序,一.医疗器械生物学评价的流程p251,第四节医疗器械生物学评价的程序,一.医疗器械生物学评价的流程（血液接触器械）p251,第四节医疗器械生物学评价的程序,二.医疗器械生物学评价中应考虑的因素p2521.原材料选择时需考虑的因素根据产品的预期用途选择适宜的材料。在选择材料时不能脱离医疗器械产品的总体设计。,第四节医疗器械生物学评价的程序,二.医疗器械生物学评价中应考虑的因素p2522.最终产品生物学评价时需考虑的因素助剂、工艺污染和残留；可沥滤物质；降解产物；其他成分以及它们在最终产品上的相互作用；最终产品的性能等。,第四节医疗器械生物学评价的程序,三.材料的化学表征在医疗器械生物学评价中的应用p254医疗器械生物学评价流程中非常关键的一个流程就是需要进行材料的化学表征，这是任何医疗器械在进入生物学评价前必须进行的一个过程，通过材料的化学表征，可以得到以下预测材料的生物学反应及其有价值的信息，这些信息包括以下几个方面：,第四节医疗器械生物学评价的程序,化学表征的意思：用物理的或化学的方法对污染物进行化学性质的分析、测试或鉴定，阐明污染物的化学特性在环境中的变化及其化学行为与化学效应。,第四节医疗器械生物学评价的程序,三.材料的化学表征在医疗器械生物学评价中的应用p254在加工过程中所用材料的化学成分，包括加工时加入的添加剂和残留物。与其用于医疗器械产品的材料特性，以及由这些材料制成的器械特性。医疗器械所使用材料的特性。由于加工过程引起的从医疗器械中潜在释放的物质或分解产物。由于加工过程的改变或加工过程质量控制不严导致的材料结构的改变。,第四节医疗器械生物学评价的程序,四.医疗器械生物学评价的基本原则p254所有被评价的对象都应是处于“使用”状态的医疗器械产品，也就是必须是最终产品。应该明确生物学评价与生物学试验是两个不同的概念，不能把试验当做评价。生物学评价需要考虑原材料本身特性以外的其他影响产品生物安全性的因素。绝大多数的医疗器械产品在使用前都需要经过消毒灭菌的过程，应考虑到灭菌过程对产品潜在作用以及伴随灭菌而产生的我毒性物质有可能会存在残留在最终产品上。,第四节医疗器械生物学评价的程序,四.医疗器械生物学评价的基本原则p255评价前，需要确定医疗器械最终在人体应用时的作用类型以及与人体的接触性质、程度、时间和频次等。生物学评价中的试验选择，原则上应参照GB/T16886.1所推荐的评价试验指南的要求，但这未必是任何一种器械都适用，应根据产品的特点选择合适的试验项目。,第四节医疗器械生物学评价的程序,四.医疗器械生物学评价的基本原则p256一旦确定需要进行生物学评价试验时，为减少不必要的重复和节约资源和保护动物，应尽可能先进行体外筛选试验，在没有进行合乎要求的体外试验之前不应进行动物试验。生物学试验必须在符合实验室规范（GLP）要求的专业实验室中进行。在对最终产品作出生物学评价结论时，不能离开器械的总体设计。,第四节医疗器械生物学评价的程序,四.医疗器械生物学评价的基本原则p256由于医疗器械产品的多样性和复杂性，很难找到一套硬性的合格或不合格指标，所以应针对不同产品确定不同的指标。医疗器械投放市场后，一旦制造产品的材料、技术条件、配方、工艺、初包装、灭菌条件、预期用途发生改变，需要重新进行生物学评价。,第四节医疗器械生物学评价的程序,五.医疗器械生物学评价试验指南p256,第四节医疗器械生物学评价的程序,五.医疗器械生物学评价试验指南p256各位今后一旦从事了医疗器械的检测、标准制定工作，务必学会随时产看本表，虽然前面说过不同的医疗器械可能有不同的评价结论，但是目前几乎所用器械的生物学评价依据都来源此。如果选择新的方法和指标将需要大量的方法学验证，这不是一般企业或机构可以做到的，即使做到了，也需要权威机构的认可。,第五节医疗器械生物学评价分类及试验选择,我们已经知道了生物学评价的基本原则，那么什么器械评价什么内容又是一个新的课题，因为同种材料制成的医疗器械用在不同的部位其评价的内容也不同，和人体接触时间的长短、接触部位不同也决定着评价内容，下面我们就来学习这方面的知识。,一.按与人体接触性质分类,1.非接触器械不直接或不间接接触患者的医疗器械，不包括在GB/T16886/ISO10993范围内。这部分我完全按照GB/T16886.1讲，没有按照教材。,一.按与人体接触性质分类,2.表面接触器械p261包括与以下部位接触的器械:a)皮肤:仅接触未受损皮肤表面的器械,如各种类型的电极、体外假体、固定带、压迫绷带和监测器；b)粘膜：与粘膜接触的器械，如接触镜、导尿管、阴道内或消化道器械(胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜)、气管内管、支气管镜、义齿、正畸矫治器、宫内节育器；c)损伤表面：与伤口或其他损伤体表接触的器械，如溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械、创可贴等。,一.按与人体接触性质分类,3.外部接入器械包括接至下列应用部位的器械:a)血路,间接:与血路上某一点接触,作为管路向血管系统输入的器械，如输液器、延长器、转移器、输血器等；b)组织/骨/牙本质：与组织、骨和牙髓/牙本质系统接触的器械和材料，如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、牙科水门汀、牙科充填材料和皮肤钩等；c)循环血液：接触循环血液的器械，如血管内导管、临时性起搏器电极、氧合器、体外氧合器管及附件、透析器、透析管路及附件、血液吸附剂和免疫吸附剂。,一.按与人体接触性质分类,4.植入器械p261包括与以下应用部位接触的器械:组织/骨:主要与骨接触的器械，如矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、骨水泥和骨内器械；主要与组织和组织液接触的器械，如起博器、给药器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹；血液:主要与血液接触的器械，如起搏器电极、人工动静脉瘘管、心脏瓣膜、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置。,二.按与人体接触时间分类,1.医疗器械应按以下接触时间进行分类:短期接触(A):一次或多次使用接触时间在24h以内的器械;b)长期接触(B):一次、多次或长期使用或接触在24h以上30日以内的器械;c)持久接触(C):一次、多次或长期使用或接触超过30日的器械。,二.按与人体接触时间分类,应注意的分类原则：如果一种材料或器械兼属两种以上时间分类，应选用较严的试验要求。对于多次使用的器械，宜考虑潜在的累积作用，按这些接触的总时间对器械进行归类。,三.医疗器械的生物学评价分类表,教材中表67表69列举了部分典型的医疗器械产品分类的实例，表610表611列举了部分典型的与血液接触的医疗器械产品血液兼容性评价试验分类，大家可以参考。,第六节医疗器械的生物学评价的特点和内容,一.医疗器械生物学评价的特点P265对于选用同类材料制成的医疗器械，如果最终用途不同，产品生物学评价内容也不同。根据医疗器械与人体接触的性质、程度、频次和周期等的不同，生物学评价的要求也不同。（3）医疗器械所选用材料的性质不同，生物学评价的的标准也不同。（4）生物学评价存在一定的风险。,第六节医疗器械的生物学评价的特点和内容,一.医疗器械生物学评价的特点P266（5）医疗器械的形状、种类、用途以及与人体的作用方式的多样化，决定其评价也不同。（6）由于医疗器械得种类繁多，临床应用也变化多端，所以评价时应全面考虑。（7）多种材料兼属于两种以上的应用部位时，应考虑采用的评价方式。（8）材料评价合格，并不能完全代表产品合格。,第六节医疗器械的生物学评价的特点和内容,一.与血液接触的医疗器械生物学评价的特点P266与血液接触的医疗器械生物学评价的特点除具备以上8个特点以外，还具有以下3个特点：（1）尽量模拟临床使用中器械与血液接触的方式和条件来评价。（2）试验所用的器械必须和血液相容性良好，确保对试验无影响。（3）最好采用人血进行评价。,第六节医疗器械的生物学评价的特点和内容,三.医疗器械生物学评价的内容P267医疗器械生物学评价的主要内容包括对现有信息的分析、系列生物学试验、对结果的综合判断以及上市后的重新评价、其中，生物学试验过程是生物学评价的主体。依据GB/T16886有关“医疗器械生物学评价”的系列标准，生物学试验主要包括8大项基本评价要求和4项补充评价试验。,第六节医疗器械的生物学评价的特点和内容,1.基本评价试验p267（1）细胞毒性-浸提、直接接触、间接接触（2）致敏。（3）刺激或皮内反应-皮肤、眼、口腔、阴道、直肠、阴茎、皮内。（4）全身毒性口、吸入、经皮、静脉、腹膜。（5）亚慢性毒性-同全身毒性。（6）遗传毒性-基因突变、细胞诱变。（7）植入试验-皮下、肌肉、骨。（8）血液相容性血栓、凝血、血小板、溶血、补体。,第六节医疗器械的生物学评价的特点和内容,2.补充评价试验p267（1）慢性毒性口、吸入、经皮、静脉、腹膜、植入途径。（2）致癌性。（3）生殖和发育毒性。（4）生物降解聚合物、金属、合金、陶瓷。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验p268基本评价试验是指在一般情况下应考虑选择的试验项目。1.细胞毒性试验按4g样品加20ml浸提介质的比例，371，242hr制备试验液，浸提介质：MEM培养基。取试验液按照GB/T16886.5-2003中规定试验方法进行，细胞毒性反应应不大于级。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验2.致敏试验p269按4g样品加20ml浸提介质的比例，1212，10.1hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。取试验液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行，皮肤致敏反应应为级。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验3.刺激试验或皮内反应p270按4g样品加20ml浸提介质的比例，1212，10.1hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。取试验液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行，试验样品与溶剂对照平均记分之差不大于1.0。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验4.急性全身毒性试验p270按4g样品加20ml浸提介质的比例，1212，10.1hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。制备试验液。取试验液按照GB/T16886.11-1997中规定试验方法进行，应无急性全身毒性。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验5.亚急性（亚慢性）毒性试验p273,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验5.亚急性（亚慢性）毒性试验p273按4g样品加20ml浸提介质的比例，1212，10.1hr制备试验液，浸提介质：生理盐水和棉籽油。制备试验液。取试验液按照GB/T16886.11-1997中规定试验方法进行，应无亚急性（亚慢性）毒性。和急性全身毒性一样。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验6.遗传毒性试验p2746.1AMES按照GB/T16886.3-2008中规定试验方法进行，结果应为阴性。6.2小鼠淋巴瘤试验按照GB/T16886.3-2008中规定试验方法进行，结果应为阴性。6.3染色体畸变按照GB/T16886.3-2008中规定试验方法进行，结果应为阴性。,第七节医疗器械生物学评价试验,一.基本评价试验7.植入试验p275依据GB/T16886.6植入后局部反应试验进行。8.血液相容性试验p276主要包括;血栓形成、凝血、血小板、血液学、免疫系统5个方面。推荐选用的评价方法见课本第277页，表6-14；6-15.,第七节医疗器械生物学评价试验,8.血液相容性试验p276GB/T16886,4医疗器械生物学评价第4部分:与血液相互作用试验选择,第七节医疗器械生物学评价试验,8.血液相容性试验p276,第七节医疗器械生物学评价试验,8.血液相容性试验p276,第七节医疗器械生物学评价试验,二.补充试验p277在完成生物学基本评价以后，针对产品或材料的特异性，在考虑补充试验。补充试验有些方法还在探索中，还不够成熟。1.慢性毒性试验按4g样品加20ml浸提介质的比例，1212，1