糖尿病药物作用机制

糖尿病药物作用机制,糖尿病（diabetesmellitus，DM）,定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱)的一种全身性疾病。主要特点：1.持续的高血糖状态2.尿糖阳性3.糖耐量减低,糖尿病（diabetesmellitus，DM）,分型：I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏。多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大部分过重或肥胖。妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病而现在合并妊娠者不包括在内。,一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷三、糖尿病乳酸性酸中毒四、感染常见的有下列几组：1.皮肤感染2.结核3.泌尿系感染4.胆囊、胆管炎、胆石症、牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。慢性并发症的主要表现：糖尿病视网膜病变糖尿病性肾病糖尿病神经病变,危害：,I型糖尿病的治疗,II型糖尿病的治疗,B,A,D,一.阻碍葡萄糖吸收药物,三.促胰岛素分泌剂及细胞保护剂,五.其他类,二.胰岛素及其类似物,C,E,四.胰岛素增敏剂,1.胰淀粉样多肽类似物2.-葡萄糖苷酶酶抑制剂3.双胍类,一.阻碍葡萄糖吸收药物,迷走神经,迷走神经信号转导,胰淀粉样多肽类似物：醋酸普兰林肽,大脑神经元细胞膜上胰淀素受体,下丘脑摄食中枢,产生饱食感,脑干后部迷走神经丛,胃,延缓胃排空,胰腺,抑制胰高血糖素分泌,降低血糖,1.1胰淀粉样多肽类似物的作用,1.2-葡萄糖苷酶酶抑制剂,Glu,小肠,血糖,-葡萄糖苷酶酶抑制剂：抑制小肠上段-葡萄糖苷酶，减少和延缓碳水化合物的吸收。常用药物：阿卡波糖，米格列醇,双胍类：以二甲双胍为代表，苯乙双胍等,组织细胞（肌肉等）,促进对葡萄糖的利用,血糖降低,肝脏,抑制,肝糖原异生,降低肝糖输出,肠壁细胞,抑制,减少葡萄糖摄入,1.3双胍类,二.胰岛素及其类似物,三.促胰岛素分泌剂及细胞保护剂,3.1促胰岛素分泌剂：DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂3.2细胞保护剂,磺酰脲类:格列本脲，格列齐特等氯茴苯酸类：瑞格列奈，那格列奈等,斯里兰卡肉桂碱受体激活,Ca2+通道,激活,激活,Ca2+,Ca2+,促进转录,胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似,GLP-1、GIP,二肽基肽酶IV（DDP-IV),降解,DPP-IV抑制剂:西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等,GLP-1受体激动剂：他司鲁泰，阿必鲁泰（均处于三期临床阶段）,AR-231453G蛋白偶联受体119激动剂,GPR119A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体,激动,（西他列汀）二肽基肽-4（DPP-IV）抑制剂,与其偶联的G蛋白的亚基和、亚基解离,分别介导不同信号通路,一系列级联反应,刺激胰岛素基因转录,胰岛素分泌,促进,内源性激动剂GLP-1,抑制迅速降解,DPP-IV特异性丝氨酸蛋白酶,抑制,特异性结合,药物名：byttaGLP-1受体激动剂,分布于空肠、回肠盲肠L细胞,3.4葡萄糖激酶激动剂（GKA),肝细胞,胰岛细胞,GK,共同分泌,促进Glu的磷酸化,胰岛素分泌增加,血糖降低,GKA:生物素，茶多糖等,增敏,GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降血糖素GLP-1的释放。全反式的维甲酸第一个被认为是GPR119的内源性配体。AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的GPR119小分子激动剂。,3.2细胞保护剂,组织NO,胰岛细胞,胰岛素分泌,损害,NOS抑制剂：吉马司定等,噻唑烷二酮类：罗格列酮，吡格列酮等,激活,PPAR,RXR,异源二聚体,PPRE,靶基因,活化,DNA,+,对胰岛素增敏,靶细胞核,四.胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂：达格列净,SGLT2,选择性、强效地抑制,阻断,近曲小管对葡萄糖的重吸收,增加,葡萄糖在尿液中排出,降低血糖,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂,五.其他,ARI(醛糖还原酶抑制剂）,血糖升高,AR生成,山梨醇通路激活,糖尿病慢性并发症,ARI:托瑞司他依帕司他,汇总,汇总（续表）,1朱依谆,殷明主编.药理学M.北京:人民卫生出版社,2013:383-393.2迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展望J,生理科学进展,2010,41(1):55-58.3谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展J.国外医学药学分册,2005,32(2):105-108.4康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进展J.现代中西医结合杂志,2008,17(31):4946-4948.5徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药物的研究进展J.中国药科大学学报,2011,42(2):97-106.6赵敏,杨丽.新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展J.中国新药杂志,2010,19(3):199-202.,7赵晓娟,赵永红,刘秀菊.2型糖尿病治疗药物SGLT-2抑制剂研究进展J.中国医药科学,2015,1(3):63-65.8BrodowsRG，QUY，JohnsD，etalQuantifyingtheeffectofexenatideand