抗菌药物的合理应用.ppt

抗菌药物的合理应用,1,抗菌药物的临床药代动力学,2,抗菌药物的体内过程,任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，在体内均有ADME过程，即抗菌药物的体内过程。A：absorptionD：distributionM：metabolismE：excretion,3,治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不同的给药途径）,吸收：包括吸收程度和吸收速率,4,一般血流丰富的组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高，在血供相对较差的部位（脑、骨、前列腺）浓度较低。生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障。骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹诺酮的浓度较高。前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类。浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的50-100。,分布,5,原形代谢：氨基糖苷类头孢菌素类（大部分）,代谢：多经肝脏代谢,6,排泄：大部分经肾排泄,尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌素类、氨基糖苷类。胆汁中药物浓度高的抗菌药物：大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林等需进行肝肠循环；四环素、红霉素、利福平经粪便排泄较多。透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药。,7,抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义,药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等）用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。尽量避免局部用药。,8,特殊人群用药：氨基糖苷类、四环素类和喹诺酮类等易透过胎盘屏障，并可能损害胎儿，妊娠期不宜使用。尿路感染的用药：单纯性尿路感染：选用毒性低、价廉且可口服药物,抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义,9,药效学、药动学与疗效的关系,根据药敏试验中抗菌药对细菌的MIC值结合药物在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏感或耐药，从而指导临床选用合适抗生素。抗菌药的体内杀菌活性：抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。,10,抗菌药物的治疗药物监测,11,治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。,定义,12,需要进行TDM的抗菌药物,药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者（氨基糖苷类）新生儿期使用易发生严重毒性反应者（氯霉素）肾功能减退时易发生毒性反应者（氟胞嘧啶等）某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生（如青霉素在脑脊液中浓度）,13,抗菌药物临床应用的基本原则,14,基本原则,细菌性感染者才可使用抗菌药尽早查明病原体，根据病原种类和药敏试验结果选用抗菌药根据药物的抗菌作用、适应证、体内过程和不良反应选择抗菌药结合患者生理、病理状况制定给药方案抗菌药使用中应严格控制或尽量避免的情况包括：预防性用药；局部用药；联合用药,15,抗菌药物的临床应用,16,包括青霉素类、头孢菌素类及其他-内酰胺类，均具有-内酰胺环。母核中-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用特点。,-内酰胺类,17,抗菌作用机制,青霉素类和头孢菌素类与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，进而抑制转肽酶的转肽作用，导致细菌细胞壁缺损。水分不断向高渗的胞浆内渗透，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。,18,一、青霉素类,（一）青霉素G,青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：,1、大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等；,2、G+杆菌如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等；,3、G-球菌如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；,4、少数G-杆菌如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；5、螺旋体、放线杆菌如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。,19,体内过程,口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收迅速而完全，约30分钟血药浓度达峰值，t1/2约为0.51小时，有效血浓度维持46小时。主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，大部分原形经肾排泄。,20,临床应用,主要用于治疗以下感染性疾病：溶血性链球菌感染肺炎双球菌感染化脓性链球菌感染脑膜炎双球菌感染草绿色链球菌感染G+杆菌感染淋球菌感染螺旋体感染,21,不良反应,。,1、过敏反应（发生率310）,皮肤过敏、血清病样反应多见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率1/10万。表现：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥、意识丧失）抢救：首选肾上腺素，皮下或肌注0.5-1mg；严重：稀释后静脉推注+氢化可的松对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等,过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物,22,过敏性休克的预防,（1）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；（2）避免滥用和局部用药；（3）避免在饥饿时注射青霉素；（4）在有急救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药）和抢救设备的条件下使用；,（5）初次使用、间隔3天以上或更换批号者必须做皮肤过敏实验，反应阳性者禁用；（6）注射液需临用现配；（7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去。,23,其他不良反应,中枢神经系统症状凝血功能障碍注射局部疼痛，硬结，红肿大剂量青霉素G钾盐静注易致高血钾症,24,（二）半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获人工半合成青霉素。1、耐酸青霉素苯氧甲青霉素（PenicillinV)：耐酸、可口服、抗菌谱同青霉素G，但较弱，不宜用于严重感染。,25,包括苯唑类青霉素，如苯唑西林（oxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）和乙氧萘青霉素（nafcillin），通过其酰基R1的空间位障作用，保护-内酰胺环，耐酶，耐酸，可口服。用于耐青霉素的金葡菌感染。,2、耐酶青霉素,26,氨苄西林(ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)，青霉素G侧链苄基上的氢被氨基取代，脂溶性增加，药物易于透过G杆菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂，发挥杀菌作用。对G杆菌的作用类似氯霉素及四环素，不如氨基糖苷类。对敏感菌的作用与青霉素G相似。不耐酶，耐酸，可口服。,3、广谱青霉素,27,羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticacillin)和呋苄西林(furbenicillin)等。抗菌谱广，对绿脓杆菌及大肠杆菌作用较强，主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的感染。不耐酶，耐酸性差，口服不吸收或吸收差。,4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,28,5、主要作用于G-的青霉素类,美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)等。抗菌谱较广，对肠杆菌科有良好抗菌作用，对G+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性。,29,二、头孢菌素类,在头孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同侧链而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及-内酰胺酶稳定、毒副反应小等优点。按合成先后及抗菌作用特点以代分类。,30,（一）头孢菌素类的分类及特点,31,（二）不良反应,副作用小，有一定的肾毒性（近曲小管细胞损害）、其中第一代较大，第二代次之，第三代基本无肾毒性。过敏反应一般为药热、皮疹和血清病样反应，严重时可见过敏性休克。与青霉素之间可能有交叉过敏（510%）。,32,氨基糖苷类,均为氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。包括由链霉菌培养液中提得的链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素和由小单孢菌培养液中提得的庆大霉素、西索米星、小诺米星以及人工半合成的阿米卡星、奈替米星等。本类药物化学结构基本相似，呈碱性，常用其硫酸盐，易溶于水，性质稳定。,33,（一）抗菌作用及其机制,广谱，对需氧G菌有强大杀灭作用，对某些G+菌亦有杀菌作用，对厌氧菌几无抗菌作用。对静止期细菌的杀菌力较强。在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。对厌氧菌无效。有抗菌素的后续效应(postantibioticeffect，PAE),34,抑制起始阶段70S始动复合物的形成，使菌体蛋白质的合成停滞于早期阶段。在肽链延伸阶段，引起mRNA模板遗传密码错译，合成无用蛋白质。在终止阶段阻止终止因子与核蛋白体结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白体解离。最终导致敏感细菌细胞膜蛋白质的合成障碍，膜通透性增加，细胞内K+、腺嘌呤、核苷酸、酶等重要物质外漏，引起细菌死亡。,作用机制：阻碍细菌蛋白质合成,35,（二）体内过程,口服难吸收（不足给药量1%）。肌注后3090分钟达峰值。除链霉素外，血浆蛋白结合少，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比。在体内不代谢，经肾小球滤过排出，尿药浓度约为血浆浓度的25100倍。肾功能减退时排泄减慢，半衰期延长。,36,（三）不良反应,1、耳毒性：表现为前庭及耳蜗功能障碍。前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍。其发生率依次为新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星。,37,耳蜗神经损害：听力减退、耳鸣、耳聋。其发生率依次为新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素。耳毒性的自觉症状并不明显，但经仪器如高频音听电图、眼震颤电图监测显示，有前庭功能或听力损害的“亚临床耳毒性”发生率可达1020%。,（三）不良反应,38,2、肾毒性主要经肾排泄并在肾脏（尤其是皮质部）蓄积，可使近端肾小管出现急性坏死，表现为尿液浓缩障碍，出现蛋白尿、管型尿，甚至引起肾功能减退。其发生率依次为新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素，奈替米星肾毒性很低。,（三）不良反应,39,3、过敏反应可致嗜酸粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克。4、神经肌肉阻滞药物与突触前膜Ca2+结合部位结合，抑制突触前ACh释放并阻断突触后ACh受体所致。可静注葡萄糖酸钙和新斯的明治疗。,（三）不良反应,40,四环素类,包括金霉素、土霉素、四环素和地美环素四种由发酵产生的抗生素和半合成四环素类（多西环素、美他环素及米诺环素）。抗菌谱广，对多种G+、G-菌和厌氧菌等均具有良好的抗菌作用。可用于治疗衣原体感染、立克次体病、回归热等的首选药物。不良反应：四环素牙、胃肠道反应、皮疹等。,41,包括氯霉素和甲砜霉素。广谱抑菌剂，对G-菌的作用较G+菌强，对流感嗜血杆菌及各种厌氧菌有效，对螺旋体、立克次体属、衣原体属均具有一定作用。主要适用于：细菌性脑膜炎和脑脓肿、伤寒、厌氧菌感染或需氧菌-厌氧菌混合感染、立克次体病及细菌性眼科感染等。不良反应：骨髓抑制、灰婴综合症、视神经炎等。,氯霉素类,42,大环内酯类,常用药物早期药物红霉素麦迪霉素螺旋霉素吉他霉素交沙霉素,新型药物罗红霉素阿齐霉素克拉霉素,43,大环内酯类,抗菌谱较广，对G+球菌和杆菌、G-球菌和杆菌都具有较好的抗菌作用，对螺旋体、肺炎支原体、衣原体、立克次氏体也有抑制作用。与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成第二阶段中mRNA的移位及转肽作用，从而抑制菌体蛋白质合成。主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者的感染，亦是治疗支原体肺炎、衣原体所致婴儿肺炎或结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、百日咳及军团病的首选药。,44,林可霉素和克林霉素,体内过程：分布广，渗透性强，易渗入骨及关节组织中抗菌机制：作用部位同红霉素（50S亚基），抑制转肽酶临床应用：敏感菌引起的急、慢性骨髓炎的首选药。对青霉素无效或青霉素过敏的G+球菌感染，呼吸道、软组织感染，败血症等。对厌氧菌感染也有较好疗效。,45,人工合成抗菌药,喹诺酮类磺胺类和甲氧苄啶呋喃类硝基咪唑类,46,喹诺酮类,临床常用药物第一代喹诺酮类：萘啶酸第二代喹诺酮类：吡哌酸第三代喹诺酮类：氟喹诺酮类第四代喹诺酮类：格帕沙星、克林沙星等,氟喹诺酮类特点：抗菌谱广；抗菌活性强；有良好的药动学过程；不良反应相对较少。,47,喹诺酮类选择性抑制细菌DNA回旋酶，可阻碍DNA的复制，导致细菌死亡。,喹诺酮类抗菌机制,48,敏感菌所致的各种感染：泌尿生殖系统感染：包括单纯性和复杂性尿路感染、淋病、前列腺炎等。呼吸道感染：支气管