洁净空调系统验证 HVAC validation

洁净空调系统验证,ValidationofHVACSystem,-Macroprocess-,主题,国内外有关法规和指南RegulationandGuidanceHVAC系统的要点KeypointsofHVACsystem验证内容QualificationContent,法规和指南RegulationandGuidance,(SFDA)GoodManufacturingPractice,revisedin1998(SFDA)1998年版GMPEuropeanCommission.TheRulesGoverningMedicinalProductintheEuropeanUnion,Vol.IV,GoodManufacturingPractices.Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse.欧盟药品法规第4卷GMP（人用和兽用药品）Annex1totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,ManufactureOfSterileMedicinalProducts.2003Edition.欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2003版Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice“ValidationandQualification”欧盟GMP的附录15-验证和确认,法规和指南RegulationandGuidance,(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part210,CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General.(FDA)联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part211,CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.(FDA)联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignature.(FDA）联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名(FDA)GuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,September2004(FDA）无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月,法规和指南RegulationandGuidance,ISPEPharmaceuticalEngineeringGuides:ISPE制药工程指南：Volume1:BulkPharmaceuticalChemicalFacilities卷一：化学原料药厂房Volume2:OralSolidDosageForms卷二：口服固体制剂Volume3:SterileManufacturingFacilities卷三：无菌生产厂房Volume5:CommissioningandQualification卷五：调试和确认Volume6:Biopharmaceutics卷六：生物制药,法规和指南RegulationandGuidance,ISO14644CleanRoomStandardISO14644洁净室标准Part1:Classificationofaircleanliness第一部份：空气洁净度分类Part2:Specificationsfortestingandmonitoring第二部分：测试和监视的标准Part3:TestMethods第三部分：测试方法Part4:Design,ConstructionandStart-up第四部分：设计、施工和启动,国内外GMP法规和指南的异同点,GMP条款都是原则性的如：FDAcGMP211.42(b)Anysuchbuildingshallhaveadequatespacefortheorderlyplacementofequipmentandmaterialstopreventmixupsbetweendifferentcomponents,drugproductcontainers,closures,labeling,in-processmaterials,ordrugproducts,andtopreventcontamination.211.63Equipmentusedinthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofappropriatedesign,adequatesize,andsuitablylocatedtofacilitateoperationsforitsintendeduseandforitscleaningandmaintenance.,国内外GMP法规和指南的异同点,欧美有一系列具体GMP实施或检查指南如：FDA有”GuidanceforIndustry”和“GuidetoInspection”,有“水系统”、“口服制剂”、“无菌工艺制剂”、“原料药”、“冻干制剂”、“清洗制剂”、“无菌原料药”等等方面的指南。欧盟EMEA也有一系列指南作为GMP总则的附件，如Annex1“无菌制剂”，Annex2“生物制品”，Annex15“验证和确认”，Annex18“原料药GMP”。另外EMEA之下的CHMP也发布了一系列的指南。,国内外GMP法规和指南的异同点,指南会给出一些具体的标准如：FDA的“GuidanceforIndustry,SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-CurrentGoodManufacturingPractice,September2004“要求：HEPA过滤器完整性测试：泄漏率0.01%层流罩空气流速：0.45+/-20%(距离过滤器表面6inches（15.2cm)，并接近操作面）各个洁净等级的颗粒浓度：100级（3,520个/m3at0.5m)10000级（352,000个/m3at0.5m）各个洁净等级的微生物限度（以沉降菌为例）：100级（1cfu,diam.90mm,4hours)10000级（5cfu,diam.90mm,4hours),国内外GMP法规和指南的异同点,ISPE工程指南最具操作性如厂房布局,墙板和地面材料,空调系统标准,换气次数,压差,温湿度,制水设备,水系统循环系统要求,管道材料和抛光要求,工程文件要求,验证要求等等.,GOODENGINEERINGPRACTICE,HVAC系统的要点,法规要求以美国cGMP(21CFRPart210-211)为例211.42(a)Anybuildingorbuildingsusedinthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofsuitablesize,constructionandlocationtofacilitatecleaning,maintenance,andproperoperations.211.42(b)Anysuchbuildingshallhaveadequatespacefortheorderlyplacementofequipmentandmaterialstopreventmixupsbetweendifferentcomponents,drugproductcontainers,closures,labeling,in-processmaterials,ordrugproducts,andtopreventcontamination.Theflowofcomponents,drugproductcontainers,closures,labeling,in-processmaterials,anddrugproductsthroughthebuildingorbuildingsshallbedesignedtopreventcontamination.,HVAC系统的要点,211.46(b)Equipmentforadequatecontroloverairpressure,micro-organisms,dust,humidity,andtemperatureshallbeprovidedwhenappropriateforthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproduct.211.46(c)Airfiltrationsystems,includingprefiltersandparticulatematterairfilters,shallbeusedwhenappropriateonairsuppliestoproductionareas.Ifairisrecirculatedtoproductionareas,measuresshallbetakentocontrolrecirculationofdustfromproduction.Inareaswhereaircontaminationoccursduringproduction,thereshallbeadequateexhaustsystemsorothersystemsadequatetocontrolcontaminants.211.46(d)Air-handlingsystemsforthemanufacture,processing,andpackingofpenicillinshallbecompletelyseparatefromthoseforotherdrugproductsforhumanuse.,HVAC系统的要点Keypoints,设计Design,施工Construction,调试Commissioning,验证Qualification,URS,设计标准,施工文件,变更控制,设计文件控制,调试报告,URS,竣工资料,URS,验证报告,验证方案,全过程管理WholeProcessManagement,HVAC系统要点,车间布局和人流物流LayoutandFlows,EUGMP洁净级别AirClassification,GradeA:Thelocalzoneforhighriskoperations,e.g.fillingzone,stopperbowls,openampoulesandvials,makingasepticconnections.GradeB:Forasepticpreparationandfilling,thisisthebackgroundenvironmentforthegradeAzone.GradeCandD:Cleanareasforcarryingoutlesscriticalstagesinthemanufactureofsterileproducts.,EUGMP洁净级别,HVAC系统的要点,青霉素类产品车间的要求中国GMP第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。(欧盟、美国、WHO和ICH的GMP都有类似的规定),HVAC系统的要点,避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学药品、放射性药品中国GMP第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。,HVAC系统的要点,生物制品中国GMP第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。,HVAC系统的要点Keypoints,几个主要的设计参数DesignCriteria洁净度AirClassification换气次数AirChange压差RoomDifferentialPressure温湿度范围TemperatureandHumidity,洁净度AirClassification,中国98版GMP,洁净度AirClassification,欧盟GMP（2008.11.25Rev),洁净度AirClassification,FDA,洁净度AirClassification,ISO14644,换气次数AirChange,1.中国GMP没有规定，参考中国洁净室设计标准（GB50073-2001)2.EUGMPAnnex1:thenumberofairchangesshouldberelatedtothesizeoftheroomandtheequipmentandpersonnelpresentintheroom.3.参考FDA指南（SterileDrugProductsproducedbyAsepticprocessing-CurrentGoodManufacturingPractice)：ForClass100,000(ISO8)supportingrooms,airflowsufficienttoachieveatleast20airchangesperhouristypicallyacceptable.SignificantlyhigherairchangeratesarenormallyneededforClass10,000andClass100areas.,NA:不适用ND:未明确,压差RoomPressure,中国GMP:空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕FDA:不同洁净等级房间相差12.5Pa欧盟GMP：1015Pa,压力分布图,温湿度范围TemperatureandHumidity,HVAC系统的要点,自控系统ControlSystem控制参数ControlParameters温度Temperature（主动控制，连续记录）相对湿度Humidity（主动控制，连续记录）压差DifferentialPressure（主动或被动控制，建议连续记录）粒子数Particlecount（被动控制，建议关键区域连续记录）控制功能ControlFunction校准Calibration,HVAC系统的验证,V模型,设计确认（DQ),DQ要点设计文件的确认DesignDocumentsVerification房间布局和HVAC系统图的确认RoomLayoutandHVACP&ID房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）RoomParametersVerification(Airvolume,temp./hum.Pressure)设备和组件的确认ComponentsVerification仪器仪表的确认InstrumentsVerification系统风管和风口布置图的确认DuctsandHEPAfiltersLayout空调控制功能的确认ControlFunctionVerification偏差报告Deviation,HVAC的设计文件DesignDocuments,需要有以下文件(RecommendedDesigndocuments)：设计说明DesignSpecification房间平面图RoomLayout洁净区划分图Airclassificationlayout人流物流图Personnel/materialsflowsHVAC系统区域划分图HVACZoneLayout房间压力分布图RoomPressureLayoutHVAC系统流程图P&IDofHVACsystem风管布置图（送、回、排风）DuctsLayout设备和仪表清单ComponentsandInstrumentslist风量平衡计算表Calculationofairvolumebalance空气处理计算表（机组冷热负荷计算）Calculationofthermal/coolingload,安装确认(IQ),IQ要点文件的确认DocumentsVerification风管安装的确认DuctsInstallationVerification系统图和布局图的确认P&IDandLayoutVerification设备安装的确认ComponentsVerification关键仪表和校准的确认CriticalInstrumentsVerification高效过滤器布置的确认HEPAfilterslayoutverification公用设施的确认UtilitiesVerification偏差报告DeviationReport,运行确认（OQ),OQ要点验证仪器校准的确认ValidationInstrumentsVerification高效过滤器完整性检查（DOP测试）HEPAFilterIntegrityTesting房间风量和换气次数测试AirVolumeandAirChangeTesting房间压差测试RoomDifferentialPressureTesting房间温湿度测试Temperature/HumidityTesting气流流型测试AirDirectionTesting自净时间测试RecoverytimeTesting洁净度测试（静态）CleanlinessTesting(static)偏差报告DeviationReport,DOP测试,PAOaerosol（10-30g/l),标准：泄漏率小于0.01%,DOP测试,风量测试和换气次数计算,风量平衡