UC治疗的难点与中医的有效干预

,溃疡性结肠炎治疗难点与中医干预,内容,内容,1,4,2,3,溃疡性结肠炎的住院人数和门诊人数在稳定增长，因此推测中国的患病率约为11.6/10万。,溃疡性结肠炎患者中结肠炎相关结肠癌的10年发病率为2%，20年发病率为8%，30年发病率为18%。,激素和美沙拉嗪仍是治疗主要药物，而美沙拉嗪12周缓解率为37%，1年复发率国内为11.3%-73%。长期使用激素易产生毒副作用、激素依赖及激素抵抗。生物制剂价格高昂，只是改善了重度患者的预后，整体疗效并未提高。,87.6%中医治疗和中西医结合治疗文献的疗效高于90%。,癌变风险高,中医药疗效确切,发病率逐渐增高，成为临床常见病,难治性疾病,溃疡性结肠炎世界的研究热点,2017ECCO观点：UC为一终身性疾病,不同地区UC发病率和/或患病率。A：1960年以前,英国伦敦、瑞典处于高发区，冰岛、日本、美国为低发区，其余地区尚缺乏数据,不同地区UC发病率和/或患病率。B：1960至1979年,美国、英国伦敦、瑞典、丹麦、冰岛处于高发区，日本、德国、意大利、西班牙、香港等国家和地区为低发区,不同地区UC发病率和/或患病率。1980年以后,美国、北欧三国、英国、冰岛、希腊、意大利、澳洲等欧美处于高发区，中国香港、日本、马来西亚、阿根廷、斯里兰卡、南非等亚洲和南美、非洲仍为低发区,发病率,SiewC.BestPractice95%CI=0.241.52),AlexanderC.AmJGastroenterol2012,5-ASA诱导缓解中的疗效和安全性,一项Meta分析对轻中度及缓解期UC进行研究显示：,5-ASA维持缓解疗效和不良反应,G.R.Lichtenstein，Mesalazine1.5gonce-dailymaintainsUCremission.2012,美沙拉嗪1.5gqd口服维持缓解率（试验组322例，对照组165例）,试验组6月后的维持缓解率仅为78.3%;安慰剂组为58.8%,发生率大于3%的不良反应,WilliamJ.Sandborn.Gastroenterology2015;148:740750,六周缓解率,WilliamJ.Sandborn对布地奈德泡沫剂治疗轻中度溃疡性直肠炎或溃疡性直乙结肠炎进行研究。共包含2个研究，患者总数为546人，研究周期为6周。用法：2mg/25mL，前2周bid，后4周qd,缓解标准：便血亚评分=0、内镜亚评分1、大便次数减少或无变化研究一:38.3%vs25.8%;P=0.0324;研究二:44.0%vs22.4%;P0.0001综合:41.2%vs24.0%;P0.0001,布地奈德泡沫剂治疗溃结的III期随机、双盲、安慰剂对照试验,WilliamJ.Sandborn.Gastroenterology2015;148:740750,安全性评价：不良反应,布地奈德泡沫剂不良反应率较高，达45.9%，主要包括血清皮质醇浓度下降、肾上腺皮质功能不全、头痛、恶心等安慰剂报道可引起溃疡性直肠炎试验组和对照组的严重不良反应率类似n=51.9%vsn=31.1%,布地奈德泡沫剂治疗溃结的III期随机、双盲、安慰剂对照试验,AZA/6-MP疗效,J.P,GISBERT,Meta-analysis:theefficacyofazathioprineandmercaptopurineinulcerativecolitis,AlimentPharmacolTher，2009,有效率介于42%-79%之间,甲氨蝶呤治疗溃疡性结肠炎的队列研究,随访12个月，仅37%口服MTX和30%肠外给MTX的患者可完全停用激素,NabeelKhan,MD,AliM.Abbas,MD,MPH,MartinMoehlen,MD,MPH,andLuisBalart,MD.MethotrexateinUlcerativeColitis:ANationwideRetrospectiveCohortfromtheVeteransAffairsHealthCareSystem.InflammBowelDis2013;19:1379-1383,生物制剂的疗效-META分析,中重度UC生物制剂诱导缓解,AdrianD.Vickers，etal.NetworkMeta-AnalysisinUlcerativeColitis，PLOSONE,2015,（23%）,缓解率,（10%-21%）,（34%-39%）,（19%）,生物制剂的疗效-META分析,中重度UC维持缓解,AdrianD.Vickers，etal.NetworkMeta-AnalysisinUlcerativeColitis，PLOSONE,2015,缓解率,（37%-46%）,（23%-37%）,（50%）,（5%）,生物制剂黏膜愈合率-META分析,诱导中重度UC黏膜愈合,维持中重度UC黏膜愈合,AdrianD.Vickers，etal.NetworkMeta-AnalysisinUlcerativeColitis，PLOSONE,2015,（49%）,（29%-49%）,（60%）,（43%）,（60%）,（52%-60%）,（65%）,黏膜愈合率,黏膜愈合率,二、其他疾病误诊为UC,结肠溃疡内镜下鉴别,CD误诊为UC,CD与UC鉴别诊断,典型CD内镜表现,29,结核误诊为UC,使用生物制剂会显著增加溃疡性结肠炎患者体内潜在结核的再激活风险。潜在结核的诊断需结合病史、胸片、PPD、干扰素释放试验，并且需要将患者所在地域的结核患病率和国家推荐指南纳入考虑。在溃疡性结肠炎初诊和生物制剂使用前均应行结核筛查。干扰素释放试验可作为PPD的补充检测，尤其在BCG接种人群中更有检测优势,第三版炎症性肠病机会性感染的预防、诊断和管理的欧洲循证共识.2017,2017ECCO声明,生物制剂与结核关系,新英格兰,57例患者结核发病数与IFX治疗时间的关系,KeaneJ,GershonS,WiseRP,etal.Tuberculosisassociatedwithinfliximab,atumornecrosisfactoralpha-neutralizingagent.NEnglJMed2001,肠结核内镜表现,肠结核分型：溃疡型、增生型、混合型典型表现：单个病灶、环形溃疡、鼠咬状改变、环形狭窄非典型表现：节段性病灶、溃疡多形性、管状狭窄,淋巴瘤误诊为UC,消化道T细胞淋巴瘤内镜表现,JournalofGastroenterologyandhepatology，2014,三、机会感染导致治疗困难,UC与艰难梭菌感染,溃疡性结肠炎是艰难梭菌感染的独立的危险因素甲硝唑和口服万古霉素治疗对轻中度艰难梭菌感染有效性一致。但对于溃疡性结肠炎患者感染艰难梭菌上述方法是否仍然有效有待进一步验证。一旦发生艰难梭菌感染，建议尽可能停用其他抗生素。对于重症艰难梭菌感染患者而言，万古霉素对于无合并溃疡性结肠炎的患者效果更佳。在艰难梭菌感染相关性疾病中，是否能够应用免疫抑制剂需要临床医生谨慎评估利弊与风险,2017ECCO声明,第三版炎症性肠病机会性感染的预防、诊断和管理的欧洲循证共识.2017,伪膜性肠炎,CMV肠炎,38,发生机会性感染的原因,强有力的免疫抑制剂HIV感染免疫缺陷,第三版炎症性肠病机会性感染的预防、诊断和管理的欧洲循证共识.2017,2017ECCO,造成机会感染的原因可以分为内源性因素（如药物、暴露）或外源性因素（如年龄、合并症、营养不良）,39,发生机会性感染的危险因素,溃疡性结肠炎患者群体中容易遭受机会感染的患者主要是使用免疫抑制剂治疗者、尤其是生物制剂联合免疫抑制剂治疗者、以及营养不良患者。此外，伴有合并症和具有严重感染病史的患者也容易遭受机会感染。当然，年龄也是机会感染独立的危险因素,第三版炎症性肠病机会性感染的预防、诊断和管理的欧洲循证共识.2017,2017ECCO声明,药物治疗和机会感染的关系,溃疡性结肠炎患者遭受机会感染并非是因为患者本身存在免疫缺陷，而是因为治疗原发病的药物造成患者免疫抑制,TorunerM,LoftusEVJr,HarmsenWS,etal.Riskfactorsforopportunisticinfectionsinpatientswithinflammatoryboweldisease.Gastroenterology2008,激素剂量和机会感染的关系,RR值为2.33，说明当患者持续接受每日20mg泼尼松龙治疗2周以上即可增加机会感染风险,DixonWG,KezouhA,BernatskyS,SuissaS.Theinfluenceofsystemicglucocorticoidtherapyupontheriskofnon-seriousinfectioninolderpatientswithrheumatoidarthritis:anestedcase-controlstudy.AnnRheumDis2011,高龄和机会感染的关系,随着年龄增高，感染相关住院的相对危险度逐步上升,年龄65岁是总感染和特定感染的危险因素,高龄是机会感染独立的危险因素,2017ECCO,HaCY.Risksofinfectionamongtheolderinflammatoryboweldiseasepatients.CurrTreatOptionsGastroenterol2014,胃肠病学,四、疾病特殊性带来的治疗困惑,粘膜愈合目标的反思：黏膜愈合症状消失,随着症状积分的增长，UC无内镜下活动的比例下降。但部分内镜下无活动的患者其症状（便血、便频等）仍十分严重,对于不同的黏膜愈合标准（内镜积分1或=0或=0且病理阴性），大量患者具有便血、便频等严重症状,Colombeetl，Discrepanciesbetweenpatient-reportedoutcomes,andendoscopicandhistologicalappearanceinUC，Gut，2016,粘膜愈合目标的反思：炎症控制症状消失,钙卫蛋白是炎症活动的重要指标。对于符合不同的黏膜愈合标准（内镜积分=0或=0且病理阴性）且粪钙卫蛋白150g/g的患者，部分仍有便血、便频等症状。其中便频更为突出。,Colombeetl，Discrepanciesbetweenpatient-reportedoutcomes,andendoscopicandhistologicalappearanceinUC，Gut，2016,IBS和缓解期IBD的共同发病机制,IBS和缓解期IBD的共同发病机制,RobinSpillerandGilesMajor，IBSandIBDseparateentitiesoronaspectrum?，GASTROENTEROLOGY,穿心莲内酯治疗8周，1800mg穿组的临床应答率、黏膜愈合率优于安慰剂组,穿心莲是一种具有抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)1和NF-B作用的中草药。,2017ECCO：,中医治疗的特色优势,标本分治，标本兼治标：湿热瘀毒本：脾虚肾虚分层治疗，精准用药治湿：清热化湿苦温燥湿运脾祛湿芳化湿浊治血：凉血止血化瘀止血护膜止血温摄止血养阴止血气血同调，寒热兼顾调气和血，缓解临床症状；补气养血，促进溃疡愈合清热注意固护脾阳；温脾兼以清肠化湿脏腑相关，重视整体调和肝脾温补脾肾调肺固肠最终达到控制炎症、黏膜愈合、功能重建等多重目标,2017第三版ECCO共识意见：激素抵抗UC,静脉激素疗效的评价时间是3天。对于静脉激素无应答的患者，可考虑选择环孢素、英夫利昔、他克莫司或者手术。如果挽救治疗47天内病情无改善，推荐行结肠切除术,环孢素补救治疗治疗急性激素难治性UC的长期疗效,TamasMolnar,etl.UnitedEuropeanGastroenterologyJournal2014,Vol.2(2)108112,2014年发表的匈牙利的一项回顾性研究：53/73(73%)对静脉使用环孢素应答20（27%）3个月内接受早期手术治疗大于4年随访期间，14/53接受晚期手术治疗，22/53(42%)由于不耐受停药死亡率为0总无结肠切除生存率为53%(39)24名患者服用AZA，18名患者使用5-ASA，7名患者使用IFX长期维持,环孢素补救治疗治疗急性激素难治性UC的长期疗效,TamasMolnar,etl.UnitedEuropeanGastroenterologyJournal2014,Vol.2(2)108112,疗程,已有应答后又进行结肠切除术的患者与免于结肠切除患者相比环孢素使用疗程较短（5.4vs.13.3months,p=0.009）,2017第三版ECCO共识意见：激素依赖UC,糖皮质激素依赖的患者应给予巯嘌呤类药物、抗TNF（最好与巯嘌呤类联用，至少应用英夫利西时要与硫嘌呤联用）、维多珠单抗或甲氨蝶呤。如治疗失败，应考虑二线治疗方案，使用另一种抗TNF药物、维多珠单抗或结肠切除术,2017第三版ECCO共识意见：口服激素抵抗的UC,口服激素抵抗的中度UC患者应给予静脉激素治疗（或抗TNF，至少应用英夫利西单抗时优先考虑与硫嘌呤联合治疗、或维多珠单抗、或他克莫司治疗）。二线治疗可考虑另一种抗TNF或维多珠单抗，还应考虑结肠切除手术,2017第三版ECCO共识意见：免疫抑制剂无效的UC,对硫嘌呤治疗无效的中度结肠炎患者应予抗TNF（至少应用英夫利昔时要与硫嘌呤联合治疗）、或维多珠单抗治疗。在治疗失败的情况下，应考虑使用不同的抗TNF制剂或维多珠单抗。如果进一步的药物治疗没有达到明确的临床效果，则推荐结肠切除手术治疗,中西医结合治疗目标,中西医结合治疗理念以整体观念为中心，既促进临床缓解，亦着眼黏膜愈合注重个体化治疗，通过辨证论治，不断调整治疗方案达标治疗中西医结合治疗目标提高疗效降低副作用降低治疗费用,中西医结合优势,缓解病情，提高疗效减少西药用量及其副作用中西药结合口服治疗既可以减少5-ASA及免疫抑制剂等药物的不良反应，又可以提高临床疗效，起到减毒增效的作用中西药药效优势互补西药消炎，中药补虚-标本兼治中西药给药方式互补中药口服+西药局部治疗西药口服+中药灌肠中药灌肠对肠黏膜起到直接修复和保护作用，迅速缓解临床症状，充分体现了中医药治疗的优势和特色，配合西药灌肠治疗更能进一步