作用于血液及造血系统的药.ppt

第29章作用于血液及造血系统的药物Drugsactingonthebloodandtheblood-formingorgans李淑媛,目录,keyconcept,概述,常用药物,复习思考题,抗凝血药,抗血小板药,纤维蛋白溶解药,促凝血药,作用于造血系统的药物,血容量扩充药,基本概念,常用药物,右旋糖酐,基本概念,基本概念,基本概念,基本概念,常用药物,常用药物,常用药物,常用药物,血液是机体赖以生存最重要的物质之一。血液在血管内保持液态流动、血细胞数量和功能的稳定，以及血容量的维持是正常发挥血液生理功能的重要条件。血液流动性能或造血功能的改变可导致多种疾病：若凝血亢进或纤溶能力不足可引发血管内凝血，并形成血栓栓塞性疾病，若凝血功能低下或纤溶亢进可引起出血性疾病；铁、铜、多种维生素及造血因子等造血必需物质的缺乏，将导致造血功能障碍而出现贫血；而各种原因引起大量失血造成的血容量降低，可导致休克，危及生命。,一些作用于血液及造血系统代表性药物的发现及治疗原则的建立，树立了治疗血液及造血器官疾病的里程碑：1916年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质肝素，使药物抗凝取得了历史性的进展；20世纪30年代，纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用；随着对血小板对血栓形成的深入认识，抗血小板药物逐渐成为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究。抗贫血药铁剂的应用始于16世纪；1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血；本世纪70年代，由于分子生物学技术的发展，基于基因工程的造血生长因子开始用于临床，治疗各种原因引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。,抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程，可通过内源性途径或外源性途径启动，进而引起一系列凝血因子依次激活，最终生成凝血酶进入共同途径，使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与凝血过程的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）、激肽释放酶（kallikrein,Ka）、高分子激肽腺（highmolecularweightkininogen,HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等。,肝素,作用与机制,体内过程,临床作用,不良反应,药物相互作用,同类药物,香豆素类,枸橼酸钠,体内过程,不良反应,药物相互作用,作用与机制,临床作用,HeparinactivatesantithrombinIII,whichlimitsbloodclottingbyinactivatingthrombinandotherfactors.Heparinmustbindtobothantithrombinandthefactorbeinginactivated.Italsoinhibitsplateletaggregation,possiblyasaresultofinhibitingthrombin.Heparinisusedinthetreatmentofdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism.Heparinhasseveralsideeffects.Theseincludehaemorrhagehypersensitivity,andosteoporosisifusedlongterm.Heparinshouldnotbegiventopatientswiththrombocytopenia,orpepticulcers.,HeparinandLMWH(lowmolecularweightheparins),Heparin因最初得自肝脏，故名肝素,存在于哺乳动物的许多脏器中，但以肺和肠粘膜的含量最高。药用heparin多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得。它是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯。普通heparin的相对分子质量为(330)103，平均相对分子质量约12103。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。,肝素（heparin）,1.抗凝作用特点：迅速、强大，体内、体外均有效。Heparin的生物活性主要取决于血浆蛋白酶抑制剂抗凝血酶（AT），它是2-球蛋白，为heparin的辅助因子（cofactor）。AT含有Arg-Ser（精氨酸-丝氨酸）肽活性部位，能与许多因子（凝血酶、因子a、a、a、a、Ka）及纤维蛋白溶酶发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，从而抑制这些因子，发挥抗凝血作用。高剂量的Heparin也抑制血小板聚集，这可能是抑制凝血酶后的继发性结果（凝血酶可促进血小板聚集）。,2.抗动脉粥样硬化作用通过以下几方面实现：(1)降血脂Heparin能促进脂蛋白酶从组织释放到血浆中，进而水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白，降低血脂。(2)保护动脉内皮Heparin尤其是低分子量组分与血管内皮有较高的亲和力，使血管内皮细胞负电荷增加，阻止血小板和其他物质与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细胞的功能。(3)抗平滑肌细胞增殖较低浓度的Heparin就有此作用且与其抗凝活性无关。3.抗炎作用Heparin对炎症反应有抑制作用，能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等。,Heparin是高极性大分子物质，不易通过生物膜，故口服和直肠给药均无效。皮下注射血浆浓度低。肌内注射可发生局部血肿。临床多采用静脉给药的方式。静脉注射后，80%与血浆蛋白结合，均匀分布于血浆和白细胞。主要在肝脏经肝素酶代谢为低抗凝活性的尿肝素(uroheparin)，部分肝素经肾脏排泄，其余部分经网状内皮系统等清除。t1/212h，可随剂量增加而延长。本药不通过胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。,体内过程,1主要用于防治血栓栓塞性疾病：如静脉血栓，肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。2用于心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治：心肌梗死后用肝素可预防高危患者发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁性心肌梗死患者发生动脉栓塞。3治疗早期弥散性血管内凝血（DIC）：如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗引起继发性出血。4体外抗凝：如血液透析、心导管检查、心血管手术等。,1出血是heparin最常见的不良反应，发生率为5%10%。表现为各种粘膜出血、关节腔积血和伤口出血等。防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血活素时间。如系heparin轻度过量，停药即可。如出血严重，可缓慢静脉注射特效解毒剂硫酸鱼精蛋白（protaminesulphate,一种强碱性蛋白质，可与heparin结合成稳定的复合物而使heparin失活）注射液急救，1.0mg1.5mg的protaminesulphate可使100u的heparin失活，但每次剂量不可超过50mg。,不良反应,2血小板减少症发生率5%6%，多发生于用药后14天，且多为一过性，一般程度较轻，不需停药即可恢复。3其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用heparin可引起脱发、骨质疏松和骨折等。禁用于：heparin过敏者、出血倾向者、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等患者。,Heparin与阿司匹林、非甾体抗炎药、双嘧达莫、右旋糖酐合用，可增加出血的危险；Heparin与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可导致胃肠道出血；Heparin与胰岛素或磺酰脲类合用可导致低血糖；Heparin与血管紧张素转化酶抑制药合用可能引起高血钾；静脉同时应用heparin和硝酸甘油，可降低heparin活性；与碱性药物同时应用，heparin失去抗凝活性。,药物相互作用,LMWH是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物，平均相对分子质量(12)103，作为heparin中相对分子质量较低部分可由普通heparin直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。目前临床常用的LMWH制剂有：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。,低相对分子质量肝素（lowmolecularweightheparinsLMWH）,CoumarinblockthereductionofvitaminKepoxide,whichisnecessaryforitsactionasaco-factorinthesynthesisoffactorsII,VII,IXandX.Coumarinareusedintheprophylaxisandtreatmentofdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism,theprophylaxisofembolizationinatrialfibrillationandrheumaticdisease,andinpatientswithprosthticheartvalves.HaemorrhageismainsideeffectofCoumarin.Coumarinshouldnotbegiventopatientswithcerebralthrombosis,peripheralarterialocclusion,pepticulcers,orhypertension,ortopregnantwomen.,Warfarin,dicoumarol,andacenocoumarol,华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。仅体内有效,香豆素类药,本类药物是维生素K的拮抗剂。肝脏合成凝血因子、的前体必须在氢醌型维生素K存在的条件下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基-羧化而活化上述的凝血因子。本类药物能抑制肝脏的维生素K环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变，从而使上述凝血因子的-羧化作用发生障碍，影响其活化，产生抗凝作用。,作用及机制,Warfarin和acenocoumarol吸收快而安全，dicoumarol的吸收因受食物的影响慢而不规则；三药的血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。t1/2为1060h，能通过胎盘屏障，dicoumarol和acenocoumarol也可见于母乳中。,体内过程,本药与heparin相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞等。优点是口服有效，作用时间较长。缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。应用期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在2530s（正常为12s）较好。注意调整剂量，如用量过大引起出血时，应立即停药和缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。,临床应用,过量易致自发性出血，发生率为9%10%，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。应严密观察。轻度出血者减量或停药可以缓解，中度或重度出血者，应给予维生素K1治疗，维生素K3对香豆素类过量导致的出血无效。同时输注新鲜血、血浆或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。还可有胃肠道反应、粒细胞增多等。Warfarin能通过胎盘屏障，影响胎儿骨骼正常发育。Warfarin还可能引起肝脏损害，口服抗凝药易致胎儿畸形。此类药物禁忌证同heparin。,不良反应,阿斯匹林、保泰松等与血浆蛋白结合率高，与香豆素类药物合用使血浆中游离香豆素浓度升高，抗凝作用增强。能降低维生素K生物利用度的药物或因各种病理状态导致胆汁减少均可增强此类药物的作用。广谱抗生素抑制肠道能产生维生素K的菌群，从而减少维生素K的形成；或肝病时，凝血因子合成减少也可增强香豆素类的作用。肝药酶诱导剂如苯巴比妥，苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类药物的代谢，使其抗凝作用降低。,药物相互作用,Sodiumcitrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如输血时每100mL全血中加入2.5%sodiumcitrate10mL可使血液不凝固。,枸橼酸钠（sodiumcitrate）,抗血小板药是指能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。,抗血小板药,阿司匹林,利多格雷,依前列醇,双嘧达莫,噻氯匹定,阿加曲斑,水蛭素,AspirinblocksthesynthesisofthromboxaneA2.thromboxaneA2.stimulatesPLC,thusincreasingcalciumlevelsandcausingplateletaggregation.Aspirinalsoblocksthesynthesisofprostacyclinformendothelialcells,whichinhibitsplateletaggregation.Aspirinisusedprophylacticallyagainstmyocardialinfarctionandstroke.Sideeffectsofaspirinincludebronchospasmandgastrointestinalhaemorrhage.Aspirinshouldnotbegiventochildrenunder12yearsofage,tobreast-feedingwomen,tohaemophiliacpeople,ortopatientswithpepticulcers.,Aspirin,Aspirin又称乙酰水杨酸，对胶原、ADP、抗原抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集都有明显的抑制作用，可防止血栓形成。Aspirin也能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活因子(t-PA)的释放。临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗。有关内容详见解热镇痛药。,阿司匹林（aspirin）,Ridogrel是强大的TXA2合成酶抑制剂和中度的TXA2受体阻断剂。临床用于血栓病的治疗尤其对新形成的血栓疗效较好。不良反应一般较轻，如轻度胃肠道反应，易耐受。未发现出血性脑卒中等合并症。同类药物有匹可托安（picotamide），其作用比ridogrel弱，不良反应轻。,利多格雷（ridogrel）,Epoprostenol又称前列环素，为PGI2的制剂，具有较强的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，是最强的抗凝血药。可用于体外循环和某些心血管疾病的患者防止血栓的形成。,依前列醇（epoprostenol）,DipyridamolecausesinhibitionofthephosphodiesteraseenzymethathydrolysescAMP.IncreasedcAMPlevelsresultindecreasedcalciumlevelsandinhibitionofplateletaggregation.Dipyridamoleisusedinconjunctionwithwarfarinandotheroralanticoagulantsintheprophylaxisagainstthrombosisassociatedwithprostheticheartvalves.Itisalsousedinangina-thishasadifferentmechanismofaction.Dipyridamolecancausehypotension.Andnausea,diarrhoea,andheadache.,Dipyridamole,Dipyridamole又名潘生丁（persantin），原为血管扩张药。20世纪60年代发现其具有抗血小板作用，本药通过多种机制抑制血小板的聚集和粘附；还可促进血管内皮细胞PGI2的生成。也可阻抑动脉粥样硬化早期的病理过程。Dipyridamole一般与口服抗凝药香豆素类合用，治疗血栓栓塞性疾病。用于人工心脏瓣膜置换术后患者，可抑制血小板在损伤血管内膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。与Warfarin合用于修复心脏瓣膜时抑制血栓形成。与aspirin合用，可延长血栓栓塞性疾病的血小板生存时间，增强aspirin的抗血小板聚集作用。,双嘧达莫（dipyridamole）,Ticlopidine又称氯苄噻唑啶、抵克立得（ticlid）。在体内转化为活性代谢产物，能选择性及特异性地干扰ADP介导的血小板活化，从而具有抗血小板聚集和粘附作用。Ticlopidine主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病如脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发等，特别适用于不宜应用aspirin治疗的患者。此外，还可改善血管闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病的微血管病变也有一定的防治作用。常见不良反应为恶心、腹泻、嗜中性粒细胞减少等。还可见皮疹、皮肤瘀点和瘀斑等。氯吡格雷（clopidogrel）的作用与ticlopidine相似。,噻氯匹定（ticlopidine）,Argatroban为精氨酸的衍生物。Argatroban不影响凝血酶的生成，但可与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，导致纤维蛋白原不被裂解，纤维蛋白凝块不能形成；某些凝血因子不能活化；抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用；最终抑制纤维蛋白交联并促使纤维蛋白溶解。临床上常与aspirin合用于血栓栓塞性疾病的治疗。采用使APTT平均延长1.6倍的剂量并不延长出血时间，患者易耐受，无不良反应，但仍需不断观察。还可局部应用于移植物上防止血栓形成。,阿加曲斑（Argatroban）,Hirudin为多肽类化合物，是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药。Hirudin与凝血酶结合后，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，从而抑制纤维蛋白的凝集，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，使纤维蛋白和交联蛋白形成的血小板聚集物易于溶解，最终达到抗凝的目的。Hirudin主要用于治疗DIC、心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征和预防经皮冠状动脉形成术（PTCA）术后冠状动脉再阻塞等。凝血酶抑制剂的主要副作用是出血和血压降低。,水蛭素(hirudin),纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓溶解药（thrombolytics）。,纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）,链激酶,尿激酶,阿尼普酶,重组葡激酶,组织型纤溶酶原激活剂,Streptokinase,Streptokinaseformacomplexwith,andactivates,plasminogen.Streptokinaseisusedinlife-threateningvenousthrombosis,pulmonaryembolismarterialthromboembolismandacutemyocardialinfarction.Sideeffectsofstreptokinaseincludenausea,vomiting,andbleeding.Streptokinaseshouldnotbegiventopatientswithhaemorrhageorbleedingdisorder.,Streptokinase是由C组-溶血性链球菌培养液中提得的一种非酶性蛋白质，相对分子质量约为47。Streptokinase可与内源性纤溶酶原结合成复合物，促使纤溶酶原转变为纤溶酶，迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。主要用于治疗血栓栓塞性疾病。静脉注射治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓等。现试用于心肌梗死早期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管重建血流。冠脉注射streptokinase，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。主要不良反应是易引起出血，注射局部可出现血肿，一般不需治疗。如严重出血可注射对羧基苄胺对抗。更严重者可补充纤维蛋白原或全血。出血性疾病、新创伤、伤口愈合中、消化道溃疡、严重高血压者禁用。,链激酶（streptokinase）,Urokinase是从人尿中分离得来的一种糖蛋白，也可由基因重组技术制备，相对分子质量约为53103。Urokinase可直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。urokinase还能促进血小板聚集。Urokinase血浆t1/2约20min。适应证、不良反应及禁忌证同streptokinase。Urokinase没有抗原性，也不引起streptokinase样的过敏反应，对streptokinase过敏者可用之。,尿激酶（urokinase）,阿尼普酶(anistreplase)是将streptokinase进行改良的第二代溶栓药，是streptokinase与乙酰化纤溶酶原形成的复合物。Anistreplase进入血液后经逐渐去乙酰化作用而被激活，然后与纤溶酶原结合，使后者活化为纤溶酶。临床常用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，也用于其他血栓性疾病。最常见不良反应为出血，常发生于注射部位或胃肠道，亦可发生一过性低血压和与streptokinase类似的过敏反应。,阿尼普酶(anistreplase),葡激酶（r-SAKrecombinantstaphyloikinase）是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异性溶解血栓的酶类物质。应用基因工程方法已能制备。r-SAKrecombinantstaphyloikinase与血栓中的纤维蛋白有较高的亲和力，它能在血栓的部位与纤溶酶原结合，此结合物能够激活纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓。r-SAKrecombinantstaphyloikinase对富含血小板的血栓溶栓效果也较好，这是它优于其他溶栓药物的重要特点。血管内给药治疗急性心肌梗塞等血栓性疾病。该药属异体蛋白，给药后可产生抗体。不良反应与streptokinase相似，但免疫原性较streptokinase强。SAK突变体的免疫原性显著降低。,重组葡激酶,Tissue-typeplasminogenactivators,AlteplaseandanistreplaseareexamplesoftPAs.tPAsaretissue-typeplasminogenactivators.tPAsusedinacutemyocardialinfarction.SideeffectsoftPAsincludenausea,vomiting,andbleeding.tPAsshouldnotbegiventopatientswithhaemorrhageandbleedingdisorders.,t-PA于1984年用DNA重组技术合成获得成功，含有527个氨基酸。t-PA的溶栓机制是激活内源性纤溶酶原使之转变为纤溶酶。这种作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百倍。由于t-PA选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，因而不产生应用streptokinase时常见的出血并发症。t-PA主要在肝中代谢，t1/2约5min。t-PA的溶栓作用较强，对血栓具有选择性，作用快，再灌注率高。现已试用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死。用后阻塞血管再通率比streptokinase高，且副作用小，是一个较好的第二代溶栓药。单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA）为第三代溶栓药。,组织型纤溶酶原激活剂tissuse-typeplasminogenactivator,t-PA,本类药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。按其作用机制可分为促进凝血因子活性的药物，凝血因子制剂和抗纤溶药等。,促凝血药,维生素K,凝血因子制剂,血浆,抗血友病球蛋白,凝血酶,凝血酶原复合物,纤维蛋白溶解抑制剂,VitK1,VitK3,VitaminKisneededfortheposttranscriptional-carboxylationofglutamicacidresiduesofprothrombinandclottingfactorsVII,IX,andXbytheliver.VitaminKisusedasanantidotetotheeffectsoforalanticoagulants,andinpatientswithbiliaryobstructionorliverdisease,whereVitaminKdeficiencymaybeaproblem.ItisalsousedafterprolongedtreatmentwithantibioticsthatinhibittheformationofvitaminK2byintestinalbacteria,andasprophylaxisagainsthypoprothrombinaemiainthenewborn.SideeffectsofvitaminKincludehaemolyticanaemiaandhyperbilirubinaemiainthenewborn.,VitaminK,VitaminK是一类具有甲萘醌基本结构的物质，广泛存在于自然界。植物性食物如苜蓿中所含的是vitaminK1（phytomenadione），由腐败鱼粉所得及肠道细菌所产生者为vitaminK2（menaquincne），亚硫酸氢钠甲萘醌称为vitaminK3（menadionesodiumbisulfite），甲萘氢醌为vitaminK4（menadil），后二者是人工合成品，具水溶性，不需胆汁协助吸收。前二者是脂溶性的，需胆汁协助吸收。,维生素K（vitaminK）,VitaminK的主要作用是参与肝脏合成凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。VitaminK促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的-羧化作用，从而使这些因子具有活性，可与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。VitaminK缺乏时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子、抗凝血蛋白C和S，引起凝血障碍，凝血酶原时间延长而导致出血。此外，动物试验证明，vitaminK3微量脑室注射有明显镇痛作用，此作用可被纳络酮拮抗，且K3和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。,作用及机制,口服vitaminK1经近端小肠吸收，肌内注射和静脉注射vitaminK1，则由脂蛋白转运，经肝脏代谢后以葡萄糖醛酸结合形式和少量游离型从胆汁排泄，少部分经肾脏排出。一般给药后1224h可改善凝血酶原时间。VitaminK3、K4口服不依赖于胆汁，可直接吸收入血，均在肝脏被代谢和利用。,体内过程,VitaminK主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者，香豆素类和水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，也可用于预防长期应用广谱抗菌药物继发性vitaminK缺乏症。对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效。,临床应用,毒性低。VitaminK1不良反应最少，但静脉注射速度过快时，可产生面部潮红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以肌内注射为宜。VitaminK3、VitaminK4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等。较大剂量vitaminK3可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的特异质患者也可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者慎用，或选用vitaminK1而不用vitaminK3。,不良反应,凝血因子制剂是从健康人或动物血液中提取，分离、纯化、冻干而制得的含有各种凝血因子的制剂，主要用于凝血因子缺乏时的替代或补充疗法。血浆中凝血因子缺乏可致出血。在遗传性出血性疾病中，较常见的有血友病A（缺乏因子）、血友病B（缺乏因子）和血友病C（缺乏因子），浓缩的血浆制剂可以治疗这些疾病。,凝血因子制剂,Humanplasma为人新鲜血浆低压干燥制剂，含有全部凝血因子，适用于治疗多种凝血机制障碍。每瓶200mL，含200U。成人一次静脉滴注200400mL。,血浆（humanplasma）,由新鲜冰冻健康人血浆或新鲜血浆制得，主要成分为凝血因子。经活化后的凝血因子a是加速凝血因子a生成的辅因子，能在血小板磷脂表面参与促使凝血酶原向凝血酶转化的过程。临床主要用于血友病A（先天性凝血酶原缺乏症）的治疗，也可用于严重肝病、DIC和系统性红斑狼疮等引起的获得性凝血因子缺乏症。本药滴注过快可引起头痛、眩晕、发热、荨麻疹、发绀、呼吸困难等症状。应予以注意,抗血友病球蛋白globulinantihemophilia，因子,Thrombin是从牛、兔、猪血提取、精制而成的凝血酶无菌制剂。可直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用。此外，还有促进上皮细胞的有丝分裂而加速创伤愈合的作用。用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器的出血，也用于外伤、手术、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血，还可缩短穿刺部位出血的时间。局部止血时，用灭菌生理盐水溶解成501000U/mL溶液喷雾或敷于创面，切忌进入血管内。因其具有抗原性，可产生过敏反应。,凝血酶（thrombin）,本类药是由健康人静脉血分离和浓缩制得的含有凝血因子、的混合制剂。临床上用于补充凝血因子的缺乏，促进血液凝固。也用于治疗血友病B（先天性因子缺乏）及严重肝脏疾病、口服抗凝血药过量和维生素K依赖性凝血因子缺乏等引起的出血，也可用于预防。,凝血酶原复合物prothrombincomplex，因子、,Aminomethylbenzoicacid,PAMBAandtranexamicacidAntifibrinolyticagentsinhibitplasminogenactivation;aminocaproicacidalsoinhibitsstreptokinaseandurokinase.Antifibrinolyticagentsareusedforgastrointestinalhaemorrhageandconditionsinwhichthereishaemorrhageorriskofhaemorhage,e.g.haemophilia,menorrhagia,anddentalextraction.Sideeffectsofantifibrinolyticagentsincludenausea,vomiting,anddiarrhea.Antifibrinolyticagentsshouldnotbegiventopatientswiththromboembolicdisease.,Antifibrinolyticagents,氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid，PAMBA）PAMBA又称对羧基苄胺，能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。生物利用度为70%。t1/2为60min。临床主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术所致的出血，产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因为这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子。但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。PAMBA不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。,纤维蛋白溶解抑制剂,氨甲环酸（tranexaminacid,AMCHA）AMCHA又称凝血酸。其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血，也可用于血友病患者手术前后的辅助治疗。常见胃肠道不良反应，还可出现头痛、耳鸣、瘙痒等症状，静脉给药过快可致直立性低血压、心律失常、惊厥或肝脏损伤。过量也可致血栓，严重时可为全身性。,正常机体循环中的血细胞寿命比较短暂，需要造血系统不断生成新的血细胞进入循环，以维持机体的正常功能。造血过程需要一些必需物质如铁、铜及维生素（包括叶酸、维生素B12、维生素C、维生素B6、维生素B2）等，这些物质缺乏可产生贫血，甚至引起全血造血功能障碍。同时，造血过程的调节也是一个复杂的过程，涉及造血微环境、细胞间的相互影响、造血生长因子及淋巴生长因子的影响。这些生长因子是糖蛋白，可通过重组DNA技术获得。,铁制剂,叶酸类,维生素B12,促红细胞生长素,促白细胞生长素,Ferroussulfate,ferricammoniumcitrate,andirondextranIronisessentialcomponentofhemoglobinmolecule.Ironsaltsisusedtocorrectirondeficiencyanemiaresultingfromthefollowingcircumstance:inadequatedietaryintake,chronicbloodlosefromthegastrointestinaltract,increaseddailyrequirementduringpregnancyorrapidininfantsespeciallyprematureinfants,andfollowingsubtotalgastrectomy.Largeamountsoralironcausegastrointestinalsymptomsinclude:epigastriumdiscomfort,nausea,vomiting,anddiarrheaorconstipation.,Ironandironsalts,常用的口服铁剂,硫酸亚铁（ferroussulfate）枸橼酸铁铵（ferricammoniumcitrate）富马酸亚铁（ferrousfumarate）注射铁剂右旋糖酐铁（irondextran）山梨醇铁（ironsorbitex）,【药理作用及机制】,铁为机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶（细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等）的组成成分。正常成年男子体内铁的总量约为46mg/kg，女子约为35mg/kg。对铁的需要量可因不同年龄和生理状态而有所差别。铁有两个来源，一为内源性铁，来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的重要来源，另一是外源性铁，即从食物中获得的铁。在正常情况下，每日从食物中只需补偿每天所丧失的1mg铁即可。但对生长发育期的婴儿、儿童、青少年和孕妇，铁的需要量将相对或绝对地增加。各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白的合成而导致贫血，铁剂可起到补铁的作用。,铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收。食物中的铁和ferricammoniumcitrate、irondextran，ironsorbitex等铁剂均为高价铁（Fe3+）或有机铁，胃酸、食物中果糖、半胱氨酸和维生素C等可将其还原为二价铁（Fe2+）而促进吸收。胃酸缺乏，服用抗酸药、高钙、高磷酸盐食品及四环素类药物等均可妨碍铁的吸收。铁剂的吸收率与体内储存铁有关，正常为10%，当发生缺铁性贫血时可提高至30%。进入血浆的铁经氧化后以转铁蛋白（fransferrin）为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，与转铁蛋白受体结合后经胞膜内陷作用进入细胞，用于合成血红蛋白。去铁的转铁蛋白被释出细胞外可继续发挥作用。铁主要经肠粘膜和皮肤细胞脱落而排出体外。,【体内过程】,铁制剂用于治疗缺铁性贫血，疗效极佳。尤其对慢性失血（如月经过多、子宫肌瘤、痔疮出血等）、营养不良、儿童生长发育、妊娠等所引起的贫血疗效较好，用药后一般症状迅速改善，网织红细胞数于治疗后511日达高峰、血红蛋白每日可增加约0.1%0.3%，约48周接近正常。但体内贮存铁量恢复正常值需要较长时间，故重度贫血患者最好连用数月。,【临床应用】,铁制剂可刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe3+较Fe2+多见。也可引起便秘，这可能是因Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。注射用铁剂可引起局部刺激及皮肤潮红，发热、荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等。小儿误服铁剂1g以上可发生急性中毒，表现为急性循环衰竭、休克、胃粘膜凝固性坏死。可应用去铁胺（deferoxamine）灌胃或肌内注射以结合残存的铁进行急救。,【不良反应】,叶酸（folicacid）由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量较多，人体必须从食物中获得folicacid。,叶酸（folicacid）,Folicacid不耐热，食物烹调后可损失50%以上。成人每日摄入200g、妊娠及哺乳妇女每日摄入300400gfolicacid，即可满足生理需要。,Folicacid为机体细胞生长和分裂所必须的物质，缺乏时可致巨幼红细胞性贫血。Folicacid缺乏的主要原因是：需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；营养不良、偏食、饮酒；应用叶酸对抗药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱等。Folicacid吸收后，在体内被还原为四氢叶酸，四氢叶酸类辅酶是一碳基团（如-CH3，-CHO，=CH2）的传递体，一碳基团以folicacid为载体，参与嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。当folicacid缺乏时，其介导的一碳基团代谢障碍，影响了核苷酸的从头合成，特别是胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）合成受阻，导致细胞核中的DNA合成减少，细胞的分裂与增殖减少、血细胞发育停滞，造成巨幼细胞性贫血。,【药理作用与机制】,食物中的folicacid多以聚谷氨酸的形式存在，吸收前必须在肠粘膜水解成单谷氨酸叶酸形式才易吸收。吸收后，部分被还原和甲基化成甲基四氢叶酸，后者与大部分未经还原的folicacid一起进入肝脏等组织中，经细胞膜上叶酸蛋白受体介导folicacid进入细胞内，其中80%以N5-甲基四氢叶酸的形式储存。N5-甲基四氢叶酸需经N5-甲基四氢叶酸转甲基酶作用转化为四氢叶酸才能发挥作用，脱氧腺苷维生素B12是此酶的辅酶，故当维生素B12缺乏时，可使四氢叶酸合成受阻。Folicacid及其代谢产物主要经肾脏排泄，也可经胆汁和肠道排出。,【体内过程】,Folicacid可用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。尤其对营养不良或婴儿期、妊娠期巨幼红细胞性贫血疗效较好。治疗时，以folicacid为主，辅以维生素B12。Folicacid对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等引起的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸的生成障碍，故需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，folicacid仅能纠正异常血象，不能改善神经损害症状。故治疗时应以维生素B12为主，folicacid为辅。Folicacid对缺铁性贫血无效。,【临床应用】,VitaminB12andfolicacidaredietaryessentials.AdeficiencyofeithervitaminresultsindefectivesynthesisofDNAinanycellinwhichchromosomalreplicationanddivisionaretakingplace.BothdeficienciesaffecttheconversionofdUMPtodTMP,therate-limitingstepforsynthesisofDNA,andleadtoperniciousanemia.VitaminB12orfolicisusedtoPerniciousanemia.Oraladministrationoffolicacidisnontoxicandcanbegiveninlargedoseswithoutadverseeffect.SideeffectofthevitaminB12ishypersensitivityreaction.,VitaminB12andfolicacid,VitaminB12是一类含钴的水溶性B族维生素。一般指氰钴胺（cyanocobalamin），还有羟钴胺、硝钴胺、氯钴胺等，作用相同。药用vitaminB12为氰钴胺和羟钴胺。在体内具有辅酶活性的维生素B12为甲基钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。正常人每日需vitaminB12仅12g，但必须从外界摄取。主要来源于动物性食品如肝、肾、心脏及乳、蛋类食品。妊娠和哺乳妇女食物中每日需提供2.33.0g方可保证机体需要。,VitaminB12,VitaminB12参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢。在幼红细胞的成熟、肝脏功能和神经组织髓鞘的完整性方面发挥重要作用。VitaminB12参与folicacid的代谢，vitaminB12通过从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进叶酸的循环利用。当vitaminB12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，可导致叶酸缺乏症。同时，因为由vitaminB12转化来的5-脱氧腺苷B12具有辅酶活性，可使甲基丙二酰辅酶A代谢为琥珀酰辅酶A，故当vitaminB12缺乏时，将造成甲基丙二酰辅酶A蓄积，导致合成异常的脂肪酸，并进入中枢神经系统影响正常神经髓鞘磷脂的合成，出现神经症状。因此，虽然两药可互相纠正血象的异常，但出现神经症状时必须用vitaminB12治疗。,【药理作用及机制】,口服vitaminB12必须与胃粘膜壁细胞分泌的“内因子”（一种相对分子质量为50103的糖蛋白）结合，形成复合物，使其不易被破坏，然后进入回肠通过高特异性的受体介导的转运系统吸收。某些疾病可致胃粘膜萎缩，引起内因子缺乏，而导致肠道吸收vitaminB12障碍。VitaminB12吸收后由转钴蛋白（transcobalamine）转运至肝脏，部分在肝脏贮存，其余由胆汁排泄，有肝肠循环。口服vitaminB12主要由肠道排出，注射时大部分自肾脏排泄。,【体内过程】,VitaminB12主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血，也可作为神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩等）、肝脏疾病、白细胞减少症、再生障碍性贫血等辅助治疗。VitaminB12本身无毒，但有可能引起过敏反应，包括过敏性休克，故不应滥用。,【临床应用】,红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾皮质近曲小管管壁细胞分泌的由166个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为3