AMD的药物治疗PPT课件

.1，年龄相关的黄斑变性治疗研究进展赵哲英概述：年龄相关的黄斑变性(age-relateedmaculardegeneration，amd)损伤及黄斑组织的细胞变性，导致死亡的进展性疾病发达国家55岁以上人口严重不可逆失明的主要原因确切的发病原因还不清楚目前认为，基因和环境因素是共同原因：年龄、白人种族、吸烟、家族史。女性，心血管疾病，长期暴露在紫外线下(户外活动)，2，AMD的临床特点和病理生理机制：1临床症状：AMD可能影响单眼或双眼早期：黄斑部分有小(64um)或中大(64125um)的玻璃膜，无无无意识症状，视力不佳。中期：存在黄斑色素紊乱或至少1个125um以上的中等大小的玻璃膜疣。轻微的中心视力下降或出现中心暗点。进展缓慢，约占AMD总病例的90%。后期：引起严重中心视力模糊、中心黑暗扩大、视力变形等。有领导型萎缩型(干性)和新生血管，即有脉络膜的新生血管(CNV)(湿)。湿式AMD约为10%，在视力丧失病例中占90%。3，4、5、根据6，脉络膜新生血管网络相对中心凹分的部分如下。在中心到200um以外的中心凹形、中心到200um之间的中心凹边类型、扩散到中心凹形的中心凹形中，中心凹形是最常见的。FFA的表现也可以分为典型性和隐蔽性两种类型。7，AMD的病理生理机制玻璃膜疣的形成可以形成淀粉样蛋白、补体成分及巨噬细胞的存在和珠子等炎症标志。玻璃膜疣可能是视网膜色素上皮损伤后局部炎症反应的产物；单核苷酸多态性与补体因子h基因和AMD关系的研究：补体因子h基因缺失或变异时，身体对炎症的局部作用不受抑制，从而加强炎症细胞活动。AMD的炎症反应过度调节血管内皮生长因子(vascularndothelialgrowthfactor，VEGF)等细胞和生长因子，导致病理性血管增殖和CNV。VEGF是具有血管新生、血管活动、炎症反应刺激、神经保护作用的生长因子。VEGF与位于视网膜血管内皮表面的洛诊激酶受体VEGF-1和VEGF-2相结合。结合细胞表面受体的VEGF在细胞内激活了一系列信号传递体系，引起血管内皮细胞的增殖和迁移。8，9，3，AMD现代治疗口服药物控制治疗：19922001，AREDS临床实验项目：补充高剂量抗氧化维生素： (维生素c，500毫克；维生素e，400 iu-胡萝卜素，15毫克)和矿物锌，80毫克；铜，2毫克。长期随访到2005年底：抗氧化剂和锌供应有助于调节AMD的进展。AREDS2目前和未来5年，美国近100个临床医疗中心的研究进展：研究观察黄体(lutein)、玉米黄(Zeaxanthin)、Omega-3长链多不饱和脂肪酸(Omega-3 long-chainpolyunsuran)AREDS2研究的另一部分是观察AREDS的原始补充成分中锌和/或-胡萝卜素是否与原始药物具有相同的功效。10、11、12，(2)激光治疗通过光凝作用燃烧血管，防止血管泄漏和出血，比起不治疗，可以减少视力丧失。但是视力不能恢复，会立即引起永久性盲点，很难被患者接受。因此，可以用于治疗较小的CNV，只能使用中心凹外的部分病例。，13，(3)光动力学疗法是静脉注射的光敏剂，主要积累在脉络膜新生血管组织中，这种光敏剂在低强度激光照射病变部位时激活，引起局部反应，导致这些异常CNV凝固坏死，但不影响周围正常的视网膜组织。可用于治疗大多数中央凹型CNV。占病变面积50%以下的典型CNV没有什么效果，仅对部分典型CNV有效，最好的是缓解视力丧失，少数患者可以恢复部分视力。据调查，还存在脉络膜缺血、色素上皮萎缩等副作用。在美国，已经少用于临床了。14，(4)抗血管新生血管AMD的病理性血管增生，抗血管新生增殖因子(VEGF)药物的治疗。目前有两种经FDA批准治疗amd:pegaptanib(macugen，2004年10月批准)和Ranibizunab(Lucentis，2006年6月批准)。另一种Bevacizumab(Avastin，2004年经FDA批准用于治疗转移性结肠癌)现在用作治疗AMD的许可范围外药物(off-label)，15，1 .ranibizumab (lucentis)是一种人性化的小鼠单克隆抗体片段，与全长结构的抗体相比，它通过视网膜下间隙，适合于注射玻璃体，治疗amd。(1)。minimally classic/occulttrialoftheanti-vegfantaibodyranisumabinthetreatofneovascularamd(最小典型CNV和隐匿CNV:胃)的研究0.3mg；0.5毫克(治疗药物容量为双盲)。每月注射一次，至24个月，治疗后12个月，0.3mg和0.5mgRanibizumab(Lucentis)治疗组95%的患者视力低于15个文字。只有62%的安慰剂对照组得到了结果。治疗组中相当多的患者视力增加了。视力提高15个字的3组的比例分别为5%。25%；是34%。16，(2)。anchor(反vegfantygorthetreatment offdominantlyclassicchoroidalneovasculitioninamd)研究Ranibizumab(Lucentis)0.5毫克；或PDT治疗。治疗后12个月失明的人不到15个，3组比例分别为94%。96%；是64%。药物治疗组与PDT治疗组相比有显著差异(p0.0001)。根据疗效曲线，视力变化在0.3mg和0.5mg组进行，PDT组有下降趋势。17，治疗的安全性和副作用：Ranibizumab(Lucentis)玻璃体内注射相对安全，但与指导其他药物一样，有眼口炎、视网膜脱落、玻璃体出血的危险。因此，打针的时候，灭菌手术必须注意。用药后第一周进行检查，如果出现严重并发症，及时治疗。用药后局部反应包括结膜出血、眼痛、暂时性眼压升高等。严重并发症发生率：感染性眼内炎(0.7%)、严重葡萄膜炎和玻璃体出血(0.4%)、视网膜脱离(0.4%)；PDT治疗组上述并发症的发生率分别为0%、0%和0.7%。动脉栓塞等全身情况的发生率为0.5毫克药物组的发生率为0.3毫克(2.2%)和PDT(2.1%)治疗组的发生率稍高。18，(3)PIER研究：主要是探讨少注射次数保持相同疗效。采用典型的CNV，最近进行的轻微典型或隐匿性CNV治疗的Ranibizumab(Lucentis)，特点是每月1次，治疗3个月后每3个月1次，治疗期间为24个月。研究结果显示，每3个月注射一次的Ranibizumab(Lucentis)的药物剂量与上述1，2研究一样，每月注射一次，疗效不好，需要进一步进行相关研究。SAILOR和PrONTO的研究决定每月注射一次Ranibizumab治疗3个月，然后根据OCT测量病变进展和视力下降情况，进行重复药物治疗。相关研究还在进一步进行中。，19，2。bevacizumab (Avastin) :与Ranibizumab(Lucentis)一样，是从同一老鼠的抗VEGF单克隆抗体进化而来的人性化全长单克隆抗体。直接作用于VEGF-A的所有生物活性部分。从2005年开始，它被用作FDA批准的治疗新生血管性AMD的范围外药物。比较容易获得的这种药已经用于临床，价格低，应用后安全有效，半年在世界范围内广泛使用。20，(1)。药品的保存：可购买的产品药为25mg/ml的无菌密封玻璃瓶包装，放在避光袋内冷藏，在4冰箱内，正常保存稳定期至少为1年。目前在眼球内注射用的Bevacizumab(Avastin)由医生和药剂师在灭菌状态下从1.25mg/0.05ml分割成2.5mg/0.1ml，用注射器包装，在上述条件下，保留了至少6个月的稳定期。价格是每注射17到50美元。(Lucentis:$1950/每次注射，Macugen:$970/每次注射)，21，(2)。投药方法：(1)全身给药：Avastin)治疗肿瘤时，每两周5mg/kg的化疗，主要副作用一直被认为是血栓的危险，发生率为1.9%4.4%。这个副作用引起了FDA的注意。对于没有同时对癌症进行化疗的AMD患者，最初在一个临床中心以静脉注射(5mg/kg)治疗了9名每两周多注射1或2次的AMD患者。这种治疗药物的主要理论基础是，药物可以从脉络膜新生血管泄漏到组织肝脏，从而抑制细胞外的VEGF。治疗后12周内，9名患者的视力比治疗前平均减少了8个字，光学断层扫描(OpticalCoherenceTomography，OCT)检查，视网膜中心厚度平均减少了157um。治疗后6周内轻微血压升高，可以用药物调节，没有眼睛或其他全身副作用。(2)玻璃体腔注射局部药物：通过体外培养细胞及体内动物毒性试验和全长结构抗体仍然良好的组织通透性实验观察，通过睫状体平坦部，在1.25毫克/0.05毫升至2.5毫克/0.1毫克药物治疗开始治疗新生血管性AMD。22、23、24、25、Avastin黄斑部新生血管和黄斑部肿瘤的治疗，深圳眼科医院赵铁英。26，特发性脉络膜息肉等血管疾病，术前视力0.04，术前视力0.3。27，治疗前，治疗后，28，AMD湿，治疗前0.4，治疗后2.5月视力0.7，29，治疗后，治疗前，30，DR，黄斑水肿治疗前视力0.1，治疗后视力0.3。31，治疗后视力0.2，DR，黄斑水肿，治疗前视力0.04。32，(3)。临床应用的安全效果和副作用：多项临床研究报告有效状态接近或相同，没有明显的副作用。但是该药没有转向式设计多中心临床控制试验的治疗观察。在Fung等12个国家的70个治疗中心通过国际互联网报告的5228名患者7113例玻璃体腔内注射Bevacizumab(Avastin)药物的安全调查。用药后平均3.5个月进行随访，没有明显的与药物相关的眼睛和全身副作用。里奇等报道了50名新生血管性AMD患者53眼注射的回顾性分析结果。2005年5月至8月期间，平均每个患者2.3次(患者首次治疗后是否每月连续注射，由治疗师决定)。33、Spaide等报道的266名新生血管性AMD患者中，三分之二(67，9%)已经进行的一些相关治疗方法没有效果。其中21.1%的人注射Pegaptanib，55.4%的人接受PDT(与triamcinolone联合或单独)治疗，17.1%的人接受其他治疗(anecortaveacetate、热激光、曲安奈德)通过玻璃体腔注射1.25毫克/0.05 mlbevacizumab (Avastin)药物，每月注射1次的3个月治疗周期，经过治疗1个月后的1个月随访，80%的患者黄斑中心厚度OCT检测比治疗前明显减少。2个月随访222眼治疗，患者视力提高31%，患者视力下降8%；第三个月追踪144只眼睛，平均视力增加到20/109，38.3%的视力好转，4.7%的视力下降。治疗后的头三个月，平均视力与治疗前相比有所提高(P0.001)，治疗期间无眼炎、眼压高、视网膜裂孔或脱离等并发症。Bevacizumab(Avastin)的玻璃体腔药物使用在短期内观察安全有效，并且治疗后的短期随访结果表明，视力提高的功效还没有出现OCT的黄斑变性的组织厚度恢复明显。对于治疗，需要多器官，大型标本的长期追加追踪观察。34，(5)其他治疗方法主要包括使用PDT、抗VEGF药物或类固醇药物玻璃体腔联合治疗，以及使用VEGF结合点和其他作用机制的抗血管新生药物组合；其他抗血管新生药物：Anecortaveacetate、Squalaminelactate、VEGF-Trap、Sirna-027等还在初步应用观察和进一步研究中使用。35，简而言之，随着人们对年龄相关黄斑变性发病机制的认识的加深，从疾病的不同阶段和发展角度对治疗进行了广泛的研究。每天口服大剂量抗氧化维生素和矿物质有助于预防和控制早期中期患者的状态进行，建议具有相关危险因素的患者少吸烟或多吃有绿叶的蔬菜和鱼食物，保持健康