细胞生物学第八章课件

第八章细胞信号转导,第一节概述第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导第四节酶连受体介导的信号转导第五节信号的整合与控制,第一节概述,一、细胞通讯二、信号转导系统及其特性,第一节概述一、细胞通讯（cellcommunication)一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终变现为细胞整体的生物学效应的过程。细胞通讯的作用：多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。,(一)、细胞通讯方式：1.通过分泌化学信号的通讯多细胞生物普遍采用的通讯方式。2.细胞间接触性依赖的通讯（contact-dependentsignaling）-细胞直接接触，通过质膜结合的信号分子影响其它细胞。3.细胞间形成间隙连接，使细胞质相互沟通动物细胞间隙连接、植物细胞胞间连丝通过交换小分子实现代谢偶联或电偶联的通讯方式。,细胞分泌化学信号的作用方式（1）内分泌（endocrine）内分泌腺激素血液循环靶器官（靶细胞）（2）旁分泌（paracrine）信号细胞局部化学介质细胞外液临近靶细胞（3）自分泌（autocrine）分泌细胞分泌物细胞自身受体(靶细胞是该细胞自身)（4）化学突触（chemicalsynapse神经元神经信号(神经递质、神经肽)(突触)靶细胞接触性依赖的通讯细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。这种通讯方式在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）,Fig.不同的细胞间通讯方式,autocrine,Gapjunction,内分泌,旁分泌,自分泌,化学突触,接触依赖性通讯,间隙连接,产生信号的细胞合成并释放信号分子；运送信号分子至靶细胞；信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活；活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；引发细胞功能、代谢或发育的改变；信号的解除并导致细胞反应终止。,本章讨论的重点是后三步，也是细胞信号转导的关键步骤,通过胞外信号介导的细胞通讯通常涉及如下步骤：,细胞识别（cellrecognition）：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。信号通路（signalingpathway）细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的。细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。,（二）、细胞识别与信号通路,（三）、细胞的信号分子与受体,1.信号分子,2.受体receptor一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导(signaltransduction)作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。两个功能区域：配体结合区、效应区两种类型：细胞内受体、细胞表面受体胞内受体位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子。细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，如神经递质、多肽类激素、生长因子、细胞表面抗原和黏着分子等。,细胞表面受体,细胞内受体、,细胞表面受体分属三大家族：,三种类型的细胞表面受体,无活性催化结构域,活化的催化结构域,酶,第二信使学说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。第二信使(Secondmassenger)：是指细胞内产生的小分子，其浓度变化应答于胞外信号（第一信使）与细胞表面受体的结合，并在细胞信号转导中行使功能。目前公认的第二信使包括cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)等。功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。,3.第二信使与分子开关,一类是GTPase开关蛋白：结合GTP时呈活化的“开启状态”。结合GDP时呈失活的“关闭”状态。开关蛋白通过良种壮踢得转换控制下游靶蛋白的活性。另一类普遍的分子开关机制：是通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节蛋白质的活性。,在细胞信号转导过程中，除细胞表面受体和第二信使分子以外，还有两组进化上保守的胞内蛋白在信号转导途径中行使功能，这两类蛋白起着分子开关的作用。,细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白,二、信号转导系统及其特性,（一）信号转到系统的基本组成与信号蛋白,通过细胞表面受体介导的信号途径由下列4个步骤组成：信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别；特异性是识别反应的主要特征，这源于信号分子与互补受体上的结合位点相适应。胞外信号（第一信使）通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；绝大多数被激活的细胞表面受体是通过小分子第二信使和细胞内信号蛋白网络传播信号的。,信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大的级联反应；级联反应主要是通过酶的逐级激活，结果将改变细胞代谢活性，或者通过基因表达调控蛋白影响细胞基因表达，或者通过细胞骨架的修饰改变细胞形态或运动。细胞反应由于受体的脱敏或受体下调，启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。,胞外信号分子,从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号蛋白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4个号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋白质：转承蛋白：负责简单地将信息传给信号链的下一个组分；信使蛋白：携带信号从一部分传递到另一部分；接头蛋白：连接信号蛋白；放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成介导产生信号级联反应；传感蛋白：负责信号不同形式的转换；分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径；整合蛋白：从2条信号途径接收信号，并在向下传递之前进行整合；潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然后迁移到细胞核刺激基因转录。,（二）细胞内信号蛋白的相互作用,受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同的信号通路而传播信号，蛋白之间靠何种机制保障彼此的精确联系?,PTB,SH1,PH,SH2,SH3,PPP,P,P,P,P,Y,Y,P,Y,（三）信号转导系统的主要特性,1、特异性2、放大作用3、对信号的终止或下调4、对信号的整合细胞的命运取决于对胞外信号的特殊组合进行程序性反应，表现不同的行为，或者存活、分裂、分化和死亡。,第二节细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节,细胞内受体的本质：激素激活的基因调控蛋白。构成细胞内受体超家族（intracellularreceptorsuperfamily）。,三部分组成：,N-端转录激活结构域,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖,RobertF.Furchgott,LouisJ.Ignarro,FeridMurad,（一）NO的作用：,1、NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。2、血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)催化，以L-精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。3、NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,（二）NO的作用机理：1、乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降抑制肌动-肌求蛋白复合物的信号通路，平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。2、硝酸甘油治疗心绞痛的作用机理：硝酸甘油在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,NO在导致血管平滑肌舒张中的作用：血管神经末梢释放乙酰胆碱（Ach）作用于血管内皮细胞G蛋白偶联的受体并激活磷脂酶C，通过第二信使IP3导致细胞质Ca2+水平升高，当Ca2+结合钙调蛋白后刺激NO合酶催化精氨酸氧化形成瓜氨酸并释放NO，NO通过扩散进入邻近平滑肌细胞，激活具有cGMP酶活性的NO受体，刺激生成第二信使cGMP，而cGMP的作用是通过cGMP依赖的蛋白激酶G的活化抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。,第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导,一、G蛋白耦联受体的结构与激活二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路,一、G蛋白耦联受体的结构与激活1、G蛋白：即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein(三聚体GTP结合调节蛋白）。组成：、三个亚基，和亚基属于脂锚定蛋白。作用：分子开关，亚基结合GDP，分子开关处于关闭状态；当胞外配体与受体结合为复合物，导致受体变构与G蛋白的亚基耦联，进而促使亚基上GDP解离，GTP与亚基结合，亚基被活化，分子开关处于打开状态。,2、G蛋白偶联的受体G蛋白偶联的受体:7次跨膜蛋白，N端在胞外，C端在胞内;胞内结构域与G蛋白偶联;配体-受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用通过与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使;从而将胞外信号跨膜传递到胞内。,G蛋白偶联受体结构图,细胞外信号结合所诱导的G蛋白的活化,二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路,(一)cAMP为第二信使的信号通路(二)以肌醇-1,4,5-三磷酸(inositol1,4,5-trisphosphate,IP3)和二酰甘油(1,2diacylycerol,DAG)作为双信使的磷脂酰肌醇信号通路(三)G蛋白耦联离子通道,(一)cAMP为第二信使的信号通路,1)cAMP信号通路:细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化,将细胞外信号转变为细胞内信号。,2)信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷环化酶调节胞内cAMP的水平。cAMP可被磷酸二酯酶限制性地降解清除。,1.概念,2.cAMP信号通路的组成成分,1)激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)；2)活化型调节蛋白(Gs)或抑制型调节蛋白(Gi)；,3)腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase）：特点:跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylatecyclase,4)蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,5)环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。,DegredationofcAMP,cAMP信号的终止,(6)Gs调节模型激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出。a)亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。b)亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,7)Gi调节模型通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。,Gi调节模型图示,Gs调节模型图示,激活靶酶和开启基因表达，通过蛋白激酶A来完成。信号分子与受体结合通过G活化cAMP酶，导致细胞内cAMP酶浓度增高激活PKA（蛋白激酶A），被激活的PKA（催化亚基）转位进入细胞核，使基因调控蛋白（cAMP应答元件结合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的的基因调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。,3、cAMP信号通路的反应链激素G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录,4、cAMP信号通路的主要效应：（1）激活靶酶和开启基因表达，通过蛋白激酶A来完成（2）cAMP特异在活化cAMP依赖的蛋白激酶A,表现不同的效应。（3）蛋白激酶A没有cAMP时，钝化复合物形式；cAMP+调节亚基，改变构象，释放催化亚基。（4）活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性。,(二)磷脂酰肌醇信号通路(双信号系统，doublemessengersystem),胞外信号分子G-蛋白偶联受体G-蛋白磷脂酶C(PLC)IP3胞内Ca2+浓度升高Ca2+结合蛋白(CaM)细胞反应DAG激活PKC蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH最大特点：胞外信号被膜受体接受后,同时产生两个胞内信使,分别激动两个信号传递途径即IP3-Ca2+和DGPKC途径,实现细胞对外界信号的应答。,磷脂酰肌醇代谢途径,肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）的合成来自于膜结合的磷脂酰肌醇（PI）。,Fig.磷脂酰肌醇信号通路图解,磷脂酰肌醇信号通路,1.系统组成与信号分子1）系统组成受体G蛋白：Gq蛋白也是异源三体,其亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。效应物：磷酸肌醇特异的磷脂酶C-(phosphatidylinositol-specificphospholipaseC-,PI-PLC),此处的表示一种异构体。,2）信号分子,2.第二信使的产生第二信使:IP3、DAG、Ca2+。产生过程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的释放。磷脂酶C-的激活磷脂酶C-相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-亚基通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶C-激活。,第二信使IP3/DAG的生成被激活的磷脂酶C-水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生三磷酸肌醇(inositol1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG),IP3启动第二信使Ca2+的释放由PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子，它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(IP3receptor)结合，使IP3-门控Ca2+通道打开，使Ca2+从内质网中释放出来。,3.蛋白激酶C的激活,4.PKC的作用:,对糖代谢的控制在肝细胞中,蛋白激酶C与蛋白激酶A协作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizingenzyme)的活性,促进糖原代谢,对细胞分化的控制参与基因表达调控蛋白激酶C至少可通过两种途径参与基因表达的控制。,途径一：是蛋白激酶磷酸化并激活抑制蛋白I-B，释放基因调节蛋白NF-B，使之进入细胞核激活特定基因的转录。,途径二：是蛋白激酶激活一个磷酸化的级联系统,5.第二信使Ca2+calciumions)的作用,由IP3动员释放到细胞内的Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。细胞中Ca2+浓度及其控制在静息状态的细胞中，Ca2+浓度10-7M。但在细胞外和某些膜结合细胞器，如ER和植物液泡的腔中Ca2+浓度比胞质溶胶中要高10，000倍。细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的,细胞质膜中的Ca2+通道和内质网膜中的IP3及ryanodine受体Ca2+通道的打开可使胞质溶胶中的Ca2+浓度升高;细胞质膜中Ca2+泵、内质网膜中的Ca2+泵、细胞质膜中的Na+-Ca2+交换泵，以及线粒体中的Ca2+泵降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。,钙调蛋白(calmodulin)一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+。Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物(calcium-calmodulincomplex)，就会引起钙调蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。,Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用在不同的细胞中，Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结合，将它们激活，进行信号的放大。,6.信号的终止,1)DAG信号的解除：DAG只是由PIP2水解得到的暂时性产物,寿命只有几秒钟,靠两种方式进行降解:被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂酰肌醇(PI)。DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油,再进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。,2)IP3信号的解除:,IP3的水解：在5磷酸酶的作用下,水解为I(1,4)P2,并进一步水解成肌醇。在胞浆的肌醇磷酸脂3-激酶的作用下IP3被磷酸化成I(1,3,4,5)P4。,3)Ca2+信号解除：,胞内Ca2+浓度持久地升高,可激活Ca2+-ATP酶（质膜、内质网膜的钙泵），将胞内Ca2+迅速泵到细胞外以及内质网腔中,从而降低胞质中的Ca2+，使胞质中的Ca2+迅速恢复到基态水平(10-7M),并使活性CaM-酶复合物解离,从而酶失去活性,细胞反应终止。,（三）G蛋白耦联受体介导的离子通道的调控,1.离子通道耦联受体及信号转导1)离子通道偶联受体特点：多数为多亚基，本身就是离子通道的一部分，与信号分子结合，改变离子通透性。在可兴奋细胞质膜上4次跨膜，内质网或其他细胞器膜上6次跨膜。受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白,跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递；,乙酰胆碱受体,2.离子通道偶联受体介导的信号传递乙酰胆碱受体与信号传递,第四节酶连接的受体介导的信号转导(Enzymelinkedreceptor),一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路二、细胞表面其他与酶偶的受体三、细胞表面耦联蛋白介质的信号转导,通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，目前已知的这类受体都是膜蛋白，当胞外信号与受体结合即激活胞内段的酶活性，这类受体至少包括5类：,受体酪氨酸激酶受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟氨酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联系的受体,酶偶联型受体的共点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。RTKs主要功能：控制细胞生长、分化而不是调控细胞中间代谢。,一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras通路受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大类重要受体家族，包括六个亚族。EGF（表皮生长因子）；IGF-1(胰岛素样生长因子1）；NGF（神经生长因子）；PDGF(血小板衍生因子）；M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）；FGF（成纤维细胞生长因子）；VEGF（血管内皮生长因子）,组成：所有RTKs都由一个细胞外结构域（含有配体结合位点）、一个疏水的跨膜螺旋和一个胞质结构域（包括一个具有蛋白酪氨酸激酶活性的催化位点）组成。功能：控制细胞生长、分化。而不是调控细胞的中间代谢,受体酪氨酸激酶（RTKs）的6个亚族,绝大多数他RTKs是单体蛋白，配体在胞外与受体结合并引发构象变化，但单个跨膜螺旋无法传递这种构象变化，因此配体的结合导致受体二聚化形成同源或异源二聚体；有些配体也是二聚体，它们的结合使2个单体性受体直接聚在一起；其他的RTKs在没有激素时形成二硫键连接的二聚体，激素与这类受体结合改变其构象使之活化。RTKs在静息状态激酶活性是很低的。当受体二聚化后，激活受体的蛋白酪氨酸激酶活性，进而在二聚体内彼此交叉磷酸化受体胞内肽段的一个或多个酪氨酸残基，也称受体的自磷酸化。磷酸化的受体酪氨酸残基进一步导致构象改变，或者有利于ATP的结合，或有利于其他受体结合其他蛋白质底物。在激活的RTKs内，许多磷酸酪氨酸残基作为多种与下游信号传递相关的信号蛋白的锚点位点，可被含有SH2结构域的胞内信号所识别并与之结合，启动信号转导。,配体结合所诱导的受体酪氨酸激酶（RTK）的二聚化与磷酸化图解,活化的RTKs通过磷酸酪氨酸残基可以结合多种细胞质中带有SH2结构域的结合蛋白或信号蛋白，其中一类是接头蛋白，如生长因子受体结合蛋白2（GRB2），其作用是耦联活化受体与其他信号分子，参与构成信号转导复合物，但它本身不具有酶活性，也没有传递信号的性质；另一类是在信号通路中有关的酶。这两类RTKs结合蛋白的结构和功能不同，但它们都具有两个高度保守而无催化活性的结构域即SH2和SH3。因首先在Src蛋白中发现，所以称Src同源区。SH2结合不同位点的磷酸酪氨酸残基，SH3结合不同的富含脯氨酸的基序；受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。,在许多真核细胞中。Ras蛋白在RTKs介导的信号通路中也是一种关键组分。Ras蛋白是ras基因表达产物，是一小的具有GTPase活性的单体蛋白，分布于胞质一侧，结合GTP是活化，结合GDP时失活，故Ras蛋白也是GTP开关蛋白。,Ras蛋白失活到活化的转变，要GDP释放才有GTP结合，GDP释放需鸟苷酸交换因子（GEF）参与，Ras蛋白活化到失活，则需GTP酶活化蛋白（GAP）的促进；所以GER和GAP都与Ras蛋白GTP-GDP转换相关。,RTK是EGF和许多其他生长因子的受体，胞质接头蛋白GRB2与活化受体上特异磷酸酪氨酸残基和胞质蛋白Sos结合，并接近Ras-GDP,具有鸟苷酸交换因子活性的Sos蛋白与Ras结合引发Ras的构象改变，促进活化态Ras-GTP的生成。,活化的RTK激活Ras蛋白,通过对Ras及其他信号蛋白的分子生物学，生物化学研究和遗产分析，现在对RTK-Ras信号通路已有较多的了解。配体结合所诱发的RTK的激活刺激受体的酪氨酸激酶活性，随后再刺激Ras-MAP激酶磷酸化级联反应途径和其他几种信号转导通路。,RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,RAS信号途径,受体酪氨酸激酶（RTKs）作用机制：配体与受体结合受体构象变化受体二聚化形成二聚体受体自磷酸化激活受体的酪氨酸蛋白激酶磷酸化的酪氨酸残基可被含有SH2结构域的胞内信号蛋白（如接头蛋白）识别并结合，接头蛋白再通过SH3与Ras激活蛋白（如鸟苷酸释放因子GRF）结合GRF与膜上Ras蛋白接触Ras蛋白的GDP释放，GTP结合导致Ras蛋白活化Ras蛋白也可在GTP酶活化蛋白（GAP）参与下，使Ras蛋白结合的GTP水解成GDP而失活活化的Ras蛋白激活Raf（MAPKKK）MAPKKMAPK（mitogen-activatedproteinkinase）进入细胞核使其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰导致基因的转录。,RTKRas信号通路小结：（1）作用机理：受体酪氨酸激酶（RTKs）是细胞表面一大类重要酶连受体家族，当配体与受体结合，导致受体二聚化，酪氨酸蛋白激酶被激活，引起一系列磷酸化的级联反应，使细胞生理代谢和（或）基因表达的改变。（2）功能：调节细胞的增殖与分化，促进细胞存活，调节与校正细胞的代谢过程。（3）RTKs信号通路的基本模式：配体RTK接头蛋白（adaptor）生长受体因子（GRF）基因表达蛋白（Ras）靶酶（Raf）MAPKKKMAPKKMAPK进入细胞核其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰。,二、细胞表面其他酶连接,1、受体丝氨酸/苏氨酸激酶2、受体酪氨酸磷酸酯酶3、受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals）4、酪氨酸蛋白激酶联系的受体,（1）配体是转化生长因子-s。（transforminggrowthfactor-s，TGF-s。）家族成员。包括TGF-1-5。（2）依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。,1、受体丝氨酸/苏氨酸激,可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。,2、受体酪氨酸磷酯酶,分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）或BNP。当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。信号途径为：配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。,3、受体鸟苷酸环化酶,包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途径为JAKSTAT或RAS途径。JAK（januskinase）属非受体酪氨酸激酶家族。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）。,4、细胞因子受体超家族,JAK/STATPathway,配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。,三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导,整联蛋白（integrin）是细胞表面的跨膜蛋白，由和两个亚基组成的异二聚体，其胞外段具有多种胞外基质组分的结合位点，包括纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖。因此，整联蛋白不仅介导细胞附着到胞外基质上，更重要的是提供了一种细胞外环境调控细胞内活性的渠道。因此，整联蛋白：1.介导细胞与细胞外机制的黏附2.信号途径,通过黏合斑由整联蛋白介导的信号传递通路1.由细胞表面到细胞核的信号通路,（1）整联蛋白与细胞外基质的相互作用能够激活一些细胞质中的蛋白激酶，如Src。Src是一个大家族，属非受体酪氨酸蛋白激酶。（2）Src被整联蛋白激活后，使黏着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)的酪氨酸残基磷酸化（3）磷酸化的酪氨酸残基与adaptinGRB2和胞内鸟甘酸交换银子Sos，（4）GRB2-Sos激活RasMAPK细胞核。,（1）Src被整联蛋白激活后，使黏着斑激酶(foc