多重耐药环境下的抗感染治疗策略PPT参考幻灯片

多重耐药环境下的抗感染治疗策略北京大学第三医院呼吸科沈宁,1,我们陷入了耐药的烽火年代,BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaeciumStaphylococcusaureusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter,BadBugs:仍在继续KPCCDXDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌,2,3,患者,药物,细菌,敏感性,药物PK/PD,患者基础状态及高危因素,由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐药形式严峻抗菌治疗时，患者是否存在MDR致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键,多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？,降阶梯治疗策略一种平衡的方法,选择正确的/最优的抗菌药物考虑联合治疗正确的剂量和用药间隔监测培养/实验室结果,凭微生物学报告缩窄抗菌谱缩短治疗时间监视临床终点管理对诊断的评估,避免不必要的抗菌药物,起始充分的抗菌药物治疗,4,降阶梯的定义,降阶梯策略包括：第一步：起始广谱抗生素经验性治疗避免不恰当治疗第二步：从广谱改为窄谱抗生素治疗减少药物数量和治疗持续时间对于某些患者甚至可以停止治疗该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用,NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517534.,5,适合人群,重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等，并根据器官功能状况等评价感染严重程度HAPVAP菌血症严重脓毒症重症社区获得性肺炎脑膜炎,6,如何实现有效的降阶梯策略,实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求：制定起始经验性抗生素治疗方案获得细菌培养结果根据临床结果评价治疗反应使用生物标记物评价治疗反应降钙素原(PCT)，临床肺部感染评分(CPIS)制定安全、有效的降阶梯方案,起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤!,NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517534.,7,如何制定最佳的起始治疗方案,对于VAP患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是以指南为基础判断是否存在MDR菌感染危险因素以下两条尤为重要住院5天先前使用过抗菌药物具有上述两条危险因素的患者，至少有60%的机会将发生MDR感染了解当地微生物学特点包括：病原菌流行病学及其对抗菌药物的敏感性,NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517534.,8,以指南为基础,ATS/IDSA.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005,171:388416.SongJH,etal.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl.2008;36:S83-92,9,判断是否存在MDR菌感染风险,10,判断是否存在MDR菌感染风险,11,ATS指南：是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键,1.ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416,MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎,MDR致病菌感染危害严重,12,3.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响,患者百分比(%),MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率,P14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗),5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素包括：,25,MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗,26,研究目的：评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：一项前瞻性病例分析研究患者均来自2005-2007年入院的成年鲍曼不动杆菌感染患者分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、感染部位、既往用药情况等,7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素,27,研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.,28,研究目的：评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：一项回顾性、病例对照研究病例组来自1996年-2002年入院的MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-MDR耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者,8.ShihMJetal.JMicrobiolImmunolInfect.2008;41:118-123,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素,29,多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,8.ShihMJetal.JMicrobiolImmunolInfect.2008;41:118-123,30,住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染(APACHEII评分达24分)鲍曼不动杆菌定植,7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.8.ShihMJetal.JMicrobiolImmunolInfect.2008;41:118-123,MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素包括：,鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率,DijkshoornL等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此,3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951,31,院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响,鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组争议依旧,3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951,32,33,MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗,34,研究目的：评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后研究方法：一项回顾性病例对照研究病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；对照组与病例组2:1配对，为非铜绿假单胞菌感染或非血流感染患者,9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.,MDR铜绿假单胞菌感染高危因素,35,MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.,36,住院时间延长(20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3)外科引流及全身营养,9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.,MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素包括：,37,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,针对不同的MDR致病菌感染，应如何经验性治疗？,MDR致病菌感染推导路线图（依据高危因素）,38,39,MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗,CPGNs定植的危险因素,之前抗生素暴露或目前使用抗生素使用氟喹诺酮类恶性肿瘤功能状态不佳非外科侵入性操作住院时间长收住ICU收住post-acute-care病房和已知病原携带者共住同一房间使用尿布,AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.,40,多种因素增加CPGNs感染患者死亡风险,老年患者严重的潜在性疾病恶性肿瘤机械通气实体器官移植重症脓毒症/脓毒症休克碳青霉烯类耐药不恰当的抗生素治疗敏感抗生素治疗时间不足(72小时)感染7天内未能有效清除细菌,AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.,41,经验性治疗，如何做到恰当和充分？,经验性治疗必须做到恰当和充分，包括选用正确的抗菌药物使用正确剂量具备良好组织穿透性必要时联合治疗,NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517534.,42,病死率,C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.,起始充分治疗n=24,不适当治疗n=16,治疗延误n=36,不适当治疗治疗延误n=52,延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01vs起始充分治疗#P0.05vs起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,43,产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗,44,产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染，患者死亡率最低,碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染,1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-3472.TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.3.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332339,45,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物利福平、多粘菌素E、替加环素,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332339,46,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332339,47,鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,48,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南,39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E,HAP：医院获得性肺炎,热病/桑福德抗微生物指南,MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗,49,对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+亚胺培南,1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs0.5协同作用；0.5FICIs4.0相加作用；4.0FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs0.5协同作用；0.5FICIs1.0相加作用；1.0FICIs2.0无关作用；2.0FICIs拮抗作用,病死率(%),OR=0.58P=0.496,OR=0.27P=0.204,OR=0.23P=0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),.KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196198.,以碳青霉烯为基础的联合治疗显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降,50,亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎,亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP患者的临床治愈率达57%-83%,VAP：呼吸机相关性肺炎,临床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332339,51,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:3323392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,52,碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,百分比,亚胺培南类与头孢哌酮/舒巴坦联合，协同作用最大，可达32.5%,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,4.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243246,协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好,53,碳青霉烯类与氨苄西林/舒巴坦联合降低鲍曼不动杆菌感染患者病死率,碳青霉烯类联合氨苄西林/舒巴坦治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率最低,碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类+阿米卡星,碳青霉烯类单药治疗,病死率,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332339,54,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5协同作用；0.5FICIs1.0部分协同作用；1.0FICIs4.0无关作用；4.070%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5差；0.5ETI1一般；1ETI8好；ETI8非常好。有效率为好和非常好的比例,OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+磷霉素,56,面对CPGNs感染日益严重的现状，首先应了解导致其感染率逐年增加原因，以选择适当抗菌药物,?,57,碳青霉烯类药物的应用导致CPGNs感染率增加？,以色列一项对298例住院患者筛查发现，CPKP*携带者中仅18%使用过碳青霉烯类药物,Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-9.,*CPKP，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌,82%未使用过,碳青霉烯类药物使用情况,18%曾使用过,研究显示：碳青霉烯类药物的应用并非CPGNs检出率逐年增加的决定因素,哪些药物的应用加剧了CPGNs的感染率？,Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-349,58,碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物,一项对产KPC株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为20%，远低于其它药物,百分比,BratuArchInternMed2005；165：14301435,59,喹诺酮类药物的大量应用增加G-菌的耐药问题,Neuhauseretal.JAMA2003;289:885888,60,面对CPGNs感染，我们应如何选择适当抗菌药物？,?,61,对于产KPC*的CPE#最常用的抗生素为黏菌素、替加环素及磷霉素1然而，近年来，黏菌素及替加环素抵抗的变异菌株检出率也在不断上升1治疗CPGNs能否仍选用碳青霉烯类抗生素？碳青霉烯类抗生素对于大部分产KPC、CPE的最小抑菌浓度(MIC)提高，少部分菌株MIC减小2,1.AntoniadouA,etal.JAntimicrobChemother2007;59:786790.2.EndimianiA,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54:526529,*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶#CPE：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌,62,碳青霉烯类治疗CPGNs的基础研究,体外药物动力学实验表明，适合剂量的碳青霉烯类抗生素单用或与替加环素合用，2448小时内可导致显著的、一过性的产KPC肺炎克雷伯菌数量减少，其中包括对碳青霉烯类耐药的菌株1动物实验显示，碳青霉烯类可有效治疗产KPC肺炎克雷伯菌(MIC8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒细胞减少小鼠2,1.WiskirchenDE,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55:14201427.2.BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:41124115.,63,双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间(h),给药方案,D2gq8h,D2gq8h+E1gq24h,D2gq8h+E2gq24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小时内LogCFU/mL变化,多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较,P0.008,P0.006,BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.,64,CPKP临床治疗策略：单一治疗,AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.,目前已有的报道主要集中在CPKP感染的治疗，对于其他CPGNs感染治疗尚无定论对CPKP的治疗方式可分为单一抗生素治疗及联合抗生素治疗希腊一项回顾性研究观察不同抗菌方案对CPKP感染患者的疗效，发现碳青霉烯类单药治疗明显高于其它单药治疗,65,碳青霉烯类单药有效治疗CPE*感染,50例CPE感染患者的治疗结果碳青霉烯单药治疗，15项研究,TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707,#P=0.02，比值比=7.5，95%可信区间=1.3242.52,66,碳青霉烯类单药治疗CPKP感染优于其他抗生素,治疗成功率,18/23,35/64,5/8,12/16,一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析，其中111例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗方案对CPKP感染的临床疗效。,AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.,碳青霉烯类单药治疗CPKP的临床成功率远高于其它抗菌药物,67,CPKP临床治疗策略：联合治疗,1.AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.2.SouliM,etal.AntimicrobAgentsChemother2011;55:23952397.3.BratuS,etal.JAntimicrobChemother2005;56:128132.,有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、强力霉素合用，可加强抗CPKP的作用1另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使用也具有协同作用2一项回顾性分析也表明采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，治疗成功率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗3,68,联合治疗可更有效治疗CPKP感染,治疗成功率(%),66/82,70/111,*,AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.,*使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类,P=0.01,联合方案治疗CPKP具有显著的临床优势，其临床成功率达80.5%,69,含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,治疗成功率(%),*,AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.,P=0.04,28/30,38/52,联合碳青霉烯类药物治疗CPKP的临床成功率显著高于未联合碳青霉烯类方案,70,含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,