荷泽糖尿病口服药0801.ppt

庆祝大会胜利！ 祝大会成功，常用口服降糖药临床应用，管庆波山东州立医院，主要内容，2型糖尿病现代认识常用降糖药特点与进展口服降糖药联合治疗，2型糖尿病、2型糖尿病的基本胰岛素抵抗和细胞功能不全，adaptedfromdefronzoj.diabetes 1998； 37:667-687 .胰岛素抵抗性，糖原产生，葡萄糖摄取，-细胞功能不全，胰岛素分泌障碍， 第40届欧洲糖尿病学会(EASD )年会于2004年9月、21世纪控制2型糖尿病的方向，血糖标准(糖尿病治疗的首要目标)以胰岛素抵抗性细胞功能为全面标准全面控制心血管疾病的危险因素， 根据制定合理治疗方案的2型糖尿病的病因和自然过程中不同时期的病理生理特征，采用不同药物治疗方案提出的新的治疗概念对胰岛功能的保护胰岛功能的模拟生理恢复改善胰岛功能的早期胰岛素分泌改善胰岛素抵抗可以改善胰岛素抵抗， 以胰岛细胞和具有保护大血管作用的药物作为一线治疗药物联合治疗的基础药物，主要内容2型糖尿病的现代认识取得了口服降糖药物的特点和口服降糖药物联合治疗的进展，目前有4种降糖药物，促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1种抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-葡萄糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物： TZD，各种口服降血糖药物的作用部位诺和龙(瑞格列奈Repaglinide)磺脲类，胰腺，胰岛素葡萄糖、葡萄糖苷酶抑制剂、肠道、高血糖、HGP、肝脏、葡萄糖摄取、肌肉脂肪、二甲双胍胰岛素增敏剂、二甲双胍胰岛素增敏剂、优点、降低血糖、减少微血管病变的所有大血管病变二甲双胍( )、葡萄糖苷酶抑制剂()； 格列酮类()保护细胞功能，减缓疾病进展速度格列酮类()、格列酮类()、促进胰岛素分泌的药物(1)磺脲类、磺脲类(SU )、兴奋细胞分泌胰岛素可能兼具胰外作用，具有降低血糖、减轻糖毒性，改善胰岛细胞功能的作用UKPDS对胰岛细胞保护作用对细胞功能的长期影响没有证据证明医学上的实证是等待的，Kir6.2，Ca2，Ca2，k ATP，SUR1，去极化，ATP以及磺脲的接受瑞格列奈和胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合格列酮脲和SU受体上分子量大的140Kda亚基结合格列酮脲和SU受体上的65Kda亚基，每天给药一次，ATP敏感的钾通道是细胞膜电活动与细胞物质代谢相结合的重要通道，是由内向整流钾通道(Kir6.X )构成通道的功能单位，磺脲受体(SuR )是通道的调节单位，fromlebovitzhe.diabetes rev.1999； 7:139-153.AshcroftFM，GribbleFM.Diabetologia.1999； 磺脲类受体存在的部位、磺脲类新品种、新剂型、新识别、格列齐特、缓释剂格列齐特、缓释剂格列齐特、磺脲类新品种、新剂型、新识别、胰岛素节约效果在相似的降血糖效果下， 释放的胰岛素，体重中性作用的重度低血糖发生率低，“胰外作用”少，不依赖于促进胰岛素释放的作用降血糖以外的效果，抗氧化应激，抗血小板凝集提高患者的依从性，瑞易宁(吡格列齐控制片)5mg/片每天服用14片。，药房(灰吡嗪)，服用方便，每天1次24小时以内不增加一定速度释放的体重，对血脂没有负面影响，提高治疗依从性。 不要嚼，壳随粪便排出体外。、胃肠道输送系统(GITS )技术、药物室：需要通过半透膜进入水分，将药物溶解于水溶液中，挤出室：含有膨胀剂，吸收由水分膨胀产生的压力，按压隔膜，将上层的药液逐渐从小孔挤出，用24线完成，包壳：半透膜、激光穿孔、药物释放、 达菲缓释片亲水基质剂型、羟丙基甲基纤维素：高粘度低粘度达菲缓释片剂型的特征在于，接近完全的生物利用度(97% )，减少服用量(缓释片剂30mg相当于普通片剂80mg )，每天1次，每天24片，P.Delrat，et al . 23(4) 151-157、第三代磺脲类药物甘油酯、甘油酯等药物对SUR1的选择性强，对SUR2A和SUR2B的作用弱，对缺血预适应影响小，胰外降糖作用强，节约胰岛素，同时胰岛素分泌不足和胰岛素格氏片剂型：1mg，2mg，3mg。 促胰岛素分泌的药物(2)甘油类、非磺脲类INS分泌促进剂甘油类与SUR1结合和解离速度快，作用时间短，亲和力强。 快速刺激胰岛素分泌，特别是早期相胰岛素分泌，更好地模拟生理性胰岛素分泌，控制餐后血糖的效果不影响心脏缺血预适应。 低血糖发生的机会很低。 起到保护功能受损的胰岛细胞的作用。非磺脲类胰岛素分泌促进剂(格列宁类)瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)、化学结构：非磺脲类、苯甲酸衍生物瑞格列奈和SU有钾离子通道上分子量36kDa蛋白亚基特异性的键，与SU类不同格列奈和140kD受体蛋白结合促进胰岛素分泌作用快，在餐前服用即可达到最高血药浓度，半衰期达到1小时，瑞格列奈模拟生理胰岛素分泌无需降低血糖水平，单独用于2型糖尿病， 结合可降低空腹和餐后血糖的HbA1c二甲双胍、双糖精可获得降血糖的效果，单独使用该药可迅速释放胰岛素，有利于控制餐后高血糖，减轻患者对细胞的刺激化学结构苯丙氨酸衍生物的作用方式基本与磺脲类相同，但与KATP通道结合、解离速度快，刺激胰岛素分泌作用快，短时间内迅速降低餐后高血糖的作用少，非磺脲类胰岛素分泌剂(格列奈类)格列奈(Nateglinide ) 与，012345678，唐力120mg瑞格列奈2mg安慰剂，时间(分钟)，*瑞格列奈相比较14名健康志愿者交叉、开放，48小时内随机服用安慰剂，唐力120mg，瑞格列奈2mg，120100806040200，胰岛素(U/ml )，时间(饭后时间) *，*，*，*，*，jyotibetal.diabetescare.2001， 243336337-77促进胰岛素分泌的药物(3)胰岛素肽-1(GLP-1)GLP-1类似DPP-4抑制剂，肠胰岛素分泌促进因子(Incretins )，1935年，Heller， h证实十二指肠提取物在1970年能够从猪肠中分离出一种抑制胃动力和胃酸分泌、GIP依赖葡萄糖刺激胰岛素分泌的1982年编码葡聚糖原的cDNA被克隆， 胰高血糖原中GLP-1 (胰高血糖样肽-1)和GLP-2GLP-1约占incretin的3/4，GIP约占1/4，用胰岛素钳装置静脉滴注葡萄糖模拟口服糖负荷的血糖曲线，同样血糖曲线的胰岛素各自的曲线存在显着差异， 抑制GLP-1分泌和失活，抑制DPP-4增加活性GLP-1、葡萄糖样肽-1(GLP-1 )，是葡萄糖刺激下肠道l细胞分泌的肽，是肠胰岛素促进激素(incretin )。 生物活性促进胰岛素释放，葡萄糖依赖性促进胰岛素的生物合成，增加储备，促进胰岛细胞增殖、再生，抑制凋亡。 可恢复2型糖尿病患者的细胞功能。 抑制胰蛋白酶分泌抑制食欲可以降低体重，延缓胃内容物的排出，半衰期短(小于2min )，需要持续点滴，限制血液中二肽酶(dpp-iv )降解的目前研究重点是延长GLP-1活性GLP-1类似dpp-iv抑制剂。 胰高血糖素样肽-1(GLP-1 )、胰高血糖素样肽-1(GLP-1 )类似物、exendin-4 (阿桑奇-4)与天然GLP-1类似物、39肽、南美蜥蜴(Gilamonsterlizard )唾液腺具有高同源性(氨基酸序列为Exendin-4不是DPP-的基质，而是不会迅速分解，因此作用时间可以持续几个小时皮下注射后的效果，并不像GLP-1那样持续静脉或皮下点滴，而是像葡聚糖样肽-1(GLP-1 )那样持续Exenatide (倍，即美国) 目前已完成新药注册前临床研究的GLP-1类似物Lragluginide (丹麦NovoNordisk ) :与血清白蛋白暂时结合，体内半衰期为10h。 进入了三期临床。 法国阿Aventis和丹麦Zealand最近宣布合作研究Exendin-4的其他衍生物ZP10。 dpp-iv抑制剂，dpp-iv :丝氨酸蛋白酶，含有能分解第2部位为脯氨酸或丙氨酸多肽、GLP-1和促进葡萄糖依赖性胰岛素的多肽(GIP )。DPP-IV抑制剂的作用保护内源性GLP-1、GIP免受DPP-IV快速降解，增强GLP-1的胰岛素分泌促进作用和其他生物学效应，改善动物糖代谢，对2型糖尿病取得了效果，其副作用有一些口服有效的DPP-IV抑制剂viltagliptin 开发Sitagliptin(Januvia )，抑制DPP-4内源活性GLP-1的增加，混合食物，GLP-1(9-36 )为惰性的维生素Viltagliptin(Galvus )、Sitagliptin(Januvia )两者快速吸收可抑制DPP-4活性，口服后1530分钟，血浆DPP-4活性可抑制近100%，抑制 80%可在16小时以上每天口服一次，剂量均为每天100mg肝功能减退两者药动学无明显肾功能减退时，Sitagliptin血浓度为FDA为预测肾功能肌酐清除率50ml/分钟，用量为50mg/日30ml/分钟，用量为25mg/日，dpp-iv抑制剂、dpp-iv抑制剂维生素为2型糖尿病(单剂治疗)，建议用于单剂治疗的基线HbA1c为7.5%左右，空腹血糖值为0.70 降低l后，血糖值降低1.5mmol/LHbA1c为0.40.6%的是基线HbA1c的8%以上，降低0.70.9%的单剂与罗格列酮(RSG )相比，即使HbA1c降低体重也不变，RSG的增加浮肿少(2.1%为4.1% ) 单剂与二甲双胍(Met )相比，HbA1c降低较少(1.0%低于1.4% )，DPP-抑制剂维生素用于2型糖尿病(联合用药)，原二甲双胍控制不良者HbA1c0.7%(3个月)1.1%(1年) 592例分为单剂维生素此外还给予PIO、维生素100mg PIO30mg、HbA1c为1.9%的维生素至病程14.6年，胰岛素6.3年，日平均Ins量82单位，HbA1c8.9%疗程24周： HbA1c为联合维生素0.5%，单独Ins0.2%低血糖轻(33例，113例，重症者0，比45例，185例)重症者6 )，DPP-抑制剂信氨酸为2型糖尿病，单剂治疗，2种剂量，100mg，200mg/日安慰剂对照，24周，基线HbA1c8.1%HbA1c分别为0.79%，0.94%空腹血糖为1 餐后血糖降低3.0mmol/L的联合用药：原二甲双胍、胞嘧啶100mg/日24周后，HbA1c较基线下降0.65%的联合用药：原二甲双胍、基线HbA1c7.5%， 分别加用信号素或甘氨酸降血糖，低血糖甘氨酸组明显较多(32%比5% )，比较体重，甘氨酸组增加2.5kg，基线HbA1c8.0%，加用信号素24周，HbA1c降低0.7%，二甲双胍降低metforminee 二甲双胍、二甲双胍主要有降低空腹高血糖不增加体重、减轻体重的作用，与轻度食欲下降相关联，可能不刺激胰岛素分泌