氯氮平口腔崩解片的药代动力学研究.ppt

氯氮平口腔崩解片的药代动力学研究,学习内容,1.了解口腔崩解片的定义、优缺点发展历史、应用情况等。,2.了解口腔崩解片的处方、制备工艺发展问题等。,3.了解氯氮平口腔崩解片的药代动力学研究进展。,一口腔崩解片概况,1.定义口腔崩解片（Orallydisintegratingtablets，简称ODT）是一种新型口服制剂。该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。,在国内外文献上，口崩片也称为口腔速崩片（oralfastdisintegratingtablet,oralrapid-disintegratingtablet）口腔速溶片（oralfastdissolutiontablet）口融片（oralmelttablet）口腔快速分散片（oralfast-dispersingtablet）等，FDA对此类特点的片剂均统称为口腔崩解片，简称口崩片。,2.发展历史,1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。在欧洲药典开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。,国家食品药品监督管理局(SFDA)药审中心已于2002年正式将口腔崩解片作为一种新剂型进行管理,而不认可口腔速溶片这一剂型名称。,3.开发原因,开发口腔崩解片的主要目的是为了提高部分人群的用药顺应性，所谓速效或快速发挥作用不是其主要的开发意图。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高，在老年人群中可能有35%的病人吞药困难。,4.其主要的临床意义及社会意义,ClicktoaddaddText,3.可以减少一引起住院病人和家庭病人护理工作的负担；,4.一些药物由于在口腔中迅速吸收或减少肝肠代谢而提高生物利用度；,1.减少某些病人的吞咽困难，提高依从性，特别是一些特殊人群的用药和老、幼等吞咽障碍者；,2.可以在紧急或无条件用水的环境下用药；一些不习惯于或不方便饮水的用药者；,5.增加新颖剂型，延长药品专利，提高经济效益；,5.适用情况,一,可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品,硝酸甘油、硝苯地平,二,吞咽困难的患者（如食道癌患者）用药,止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼,抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦,需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物,三,患者不主动或不配合情况下用药,1,100,000,阿司匹林、布洛芬,主药含量要小，药效高总片重较小；,6.适用药物,一,一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性；,二,需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等；,三,阿尔茨海默病的老人,肌肉和神经体系尚未发育健全的儿童,帕金森病,目前临床应用对象,1.过敏性疾病、心血管疾病、,2.精神与神经疾病,3.消化性疾病、肿瘤等疾病,严重精神分裂及精神抑郁症,偏头痛突发过敏反应突发心血管病,7.国家药审对口崩片的技术要求,基本要求,质量检测,难溶性药物,口腔内迅速崩解，口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性；,合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准；,应建立合适的溶出度测定方法和限度；,要求至少应符合以下几点,包装材料,充分考虑片剂的硬度、脆碎性和吸湿性，选择合适的包装材料。,7.口腔崩解片的特点,口腔崩解片可影响药物的溶解速率，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在,口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服。,解热镇痛药阿司匹林在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。,2.服用方法,3.肠道残留少副作用低,1.吸收快生物利用度高,由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。,含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。,随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速,5.局部治疗作用,6.发展快,4.避免肝脏的首过效应,已获SFDA批准的ODT新药,这3种崩解剂由于崩解性能优良,被称为超级崩解剂。,交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)交联羧甲基淀粉钠(CMS-Na),1.崩解剂的选择,二.口腔崩解片的制备,微晶纤维素(MCC)是目前应用最广的一种辅料，适合于直接压片法。,常温下琼脂吸水膨胀，再干燥处理，制成的处理琼脂(TAG)具有良好的崩解性。,低取代羟丙基纤维素(L-HPC)有强的吸湿性，可提高片剂粘度和光洁度。,2.其他辅料,增香剂,甜味剂,酸味剂,蔽味剂,此外还可加入着色剂、防腐剂,香草醛香兰素及其它芳香型脂类、醇类,冷冻干燥工艺,直接压片工艺,湿法制粒方式,喷雾干燥法,最常用,国外：固体溶液技术,微囊化技术、流化床包衣技术、固体分散体技术来掩盖药物的苦味或不良气味。,3.制备工艺,4.面临的问题,目前部分国内企业申报ODT是比较盲目的,比如某些降压降脂药物、维生素C等是不必采用ODT一些中药ODT更没必要。因此,研发ODT品种时应慎重考虑其适用范围。,一些具有强烈苦味或异味的药物需采取特殊的掩味技术来提高患者的临床顺应性制备过程中可包衣技术等达到掩味目的。,由于本类制剂遇水即崩解、物理强度较低、易脆碎,对内外包装的防水性及防震性均应有较高要求。,二,三,一,三.口腔崩解片的药代动力学研究,伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口腔崩解片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当,对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。,藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。,氯氮平口腔崩解片的药代动力学,性状,分子式,适应症,淡黄色结晶性粉末。无臭，无味。熔点183-184。易溶于氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。,控制精神病的幻觉、妄想和兴奋躁动效果较好，故可用于兴奋躁动病人,氯氮平(clozapine)为非典型的抗精神病药物，副作用较轻，目前广泛用于临床。,服药方法,口服从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日23次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200400mg，维持量为一日100200mg。,氯氮平口腔崩解片在精神分裂症患者体内的生物等效性研究,目的,01,方法,02,受试者选择,02,研究受试制剂氯氮平口腔崩解片和参比制剂氯氮平片在精神分裂症患者体内的药动学过程并判断两制剂是否具有生物等效性。,采用随机双周期，自身交叉设计名受试者分别口服受试制剂或参比制剂，连续服用后采集血样法测定血浆中氯氮平的浓度，软件求算有关药动学参数和相对生物利用度。,考虑到试验安全性，受试对象为患者的特殊性本试验参照美国指南，制定了严格的筛选标准：,注意事项,受试者均签署知情同意书，临床试验方案经广州市精神病医院医学伦理委员会（）审核批准。,入选标准为受试者为正在使用氯氮平治疗的男性住院患者并且日用稳定剂量为,；血、尿常规，肝肾功能，心电图，胸透检查为正常。,在试验交叉过程中，受试剂量已经无法满足治疗剂量或出现异常状况者则退出试验。.,实验结果,70%,10%,5%,60%,25%,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,见图，氯氮平、奥氮平的出峰时间分别约为.和.。结果表明，血浆内源性物质不干扰氯氮平及内标奥氮平的测定。,ClicktoaddTitle,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ClicktoaddTitle,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ClicktoaddTitle,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,整个试验过程由有经验的临床医师和护士进行观察，其中仅一位受试者出现心率偏高和窦性心动过速，未作处理，实验结束后复查恢复正常，研究医生对此不良事件判断为药物引起的不良反应。其他受试者复查时均未出现具有临床意义的异常。,由图1、2，表1表明，两种制剂的体内过程相似，本试验以计，多剂量口服受试制剂氯氮平口腔崩解片的相对生物利用度为（）。分别为（）、（），不同于报道值（）可能是人种差异（南非）和性别差异（包含男女受试者）所致；的差别还可能与其采血时间较长有关。,林敏玲研究了氯氮平口腔崩解片在健康人体的药动学研究，受试者无吸烟、饮酒史,受试前1个月内未参加过其他药物试验,2周内没有服用任何药物。受试者禁食过夜(至少10h),于次日早晨7:30,氯氮平口腔崩解片25mg受试药置于舌面,靠吞咽动作入胃,无需水服,给药4h后进统一低蛋白、低脂肪标准餐。,美国的通过随机的、不做标记实验、多剂量给药候选者来至南非地区，候选者为18-59岁的有精神分裂症的男性和女性，36个候选人有3个因为不良事件退出试验，这36个候选者中男性占了64%，服用氯氮平的时间大于一年且都有轻微的精神分裂。受试者第一治疗期一天两次给药12.5mg，直到给药75mg给药间隔为5天，在采样期间一天两次给药100mg给药期为6-12天，在12-19天，给药前8h和给药后4h禁食，试验期间为标准餐。,美国的通过随机的、不做标记实验、多剂量给药候选者来至南非地区，候选者为18-59岁的有精神分裂症的男性和女性，36个候选人有3个因为不良事件退出试验，这36个候选者中男性占了64%，服用氯氮平的时间大于一年且都有轻微的精神分裂。受试者第一治疗期一天两次给药12.5mg，直到给药75mg给药间隔为5天，在采样期间一天两次给药100mg给药期为6-12天，在12-19天，给药前8h和给药后4h禁食，试验期间为标准餐。,美国的通过随机的、不做标记实验、多剂量给药候选者来至南非地区，候选者为18-59岁的有精神分裂症的男性和女性，36个候选人有3个因为不良事件退出试验，这36个候选者中男性占了64%，服用氯氮平的时间大于一年且都有轻微的精神分裂。受试者第一治疗期一天两次给药12.5mg，直到给药75mg给药间隔为5天，在采样期间一天两次给药100mg给药期为6-12天，在12-19天，给药前8h和给药后4h禁食，试验期间为标准餐。,美国的通过随机的、不做标记实验、多剂量给药候选者来至南非地区，候选者为18-59岁的有精神分裂症的男性和女性，36个候选人有3个因为不良事件退出试验，这36个候选者中男性占了64%，服用氯氮平的时间大于一年且都有轻微的精神分裂。受试者第一治疗期一天两次给药12.5mg，直到给药75mg给药间隔为5天，在采样期间一天两次给药100mg