恶性肿瘤分子靶向治疗

恶性肿瘤分子靶向治疗，moleuartargetingetherapyofcancer yang young Xi jiaoda附属医院肿瘤学2010.04，本文由医学白沙首席医生网络专家免费咨询医生网站(Contents)，分子靶向治疗的概念，1， 一种全新的生物治疗模式，通过在分子水平上逆转这种对可能导致细胞癌症的部分(如自杀基因)的恶性生物行为，抑制肿瘤细胞的生长，使其完全消失。 是近年来癌症治疗最重要的发展之一。肿瘤靶向治疗的狭义定义是，使用特定载体选择性地将杀死药物或其他肿瘤细胞的活性物质运送到肿瘤部位，将疗效或药物效果限制在不影响正常细胞、组织或器官功能的情况下，提高疗效，减少毒性副作用的一种方法。目标治疗、目标治疗和传统细胞毒性药物比较：目标治疗细胞毒性药物1目标治疗细胞毒性1目标：高特异性目标差异高选择性高亲和力2非细胞毒性，副作用轻细胞毒性，副作用重3疗效/毒性高功效/毒性低4个别治疗对5个肿瘤细胞的杀伤和抑制效果科和稳定效果，分子靶向治疗药物的分类(1)信号通路抑制物；新生血管抑制剂；环氧酶抑制剂；叶酸抑制剂。按照药物特性，小分子化合物()smartdrugs单克隆抗体(Mab)，小分子化合物(Smartdrugs)，1。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，3 .血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，4 .多兴奋剂抑制剂，单克隆抗体，1。抗EGFR单抗：细胞分裂抗(Cetuximab，Erbitux epilto)，2 .项目HER-2单一项目：土佐丹项目(Trastuzumab，Herceptin hecetine)，3 .项目CD20单项：利图希港(Rituximab，merhua)，4。抗血管内皮生长因子(VEGF)一元：贝伐本抗Bevacizumab(Avastin)，大分子单克隆抗体(mab)，1974年英国剑桥大学博士，小鼠骨髓瘤细胞和红细胞(srbc)免疫的小鼠脾细胞(SRBC)他们称这种混合细胞株为杂交瘤。这项科学成就获得了1984年诺贝尔生理医学奖。单抗特异性靶点：肿瘤组织表面的蛋白质结构。健康的细胞基本上不受影响。单克隆抗体已从鼠补性、人鼠嵌合体转变为完全人性化，在人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白引起的免疫反应最小化，提供有效治疗的同时，减少了毒副作用。靶向治疗药物的作用机制和常见药物例子，肿瘤侵袭和转移的分子机制，基因调控和肿瘤转移黏附分子与肿瘤转移细胞及细胞外基质的黏附整合素附着因子类型和作用钙连接免疫球蛋白附着因子选择因子血管生成和肿瘤转移：VEGF，EGF，FGF促进血管生长，增加肿瘤转移的可能性肿瘤细胞分泌某些促进细胞增殖的分子-生长因子(GF)2。肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合特定蛋白-生长因子受体(GFR)的异常表达，获得自主性和不均衡增生的能力。两个过程都诱发了一系列细胞内信号传递途径，使癌细胞增殖，诱导血管生成和转移。(a)表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤发展中的作用，受体、配体结合、受体激活、结构变化、MAPK、PI3K通路刺激、生长刺激信号传递到细胞核，细胞凋亡激活被阻止，侵袭和转移刺激血管生成，以及： c-225(ephilto)小分子EGFR酪氨酸酶抑制剂： ertiny和吉非尼等抗EGFR单克隆抗体目前已成功验证2个EGFR拮抗剂3次，广泛应用于临床。 例如：Gefitinib(Iressa，eressa)、jeffetinib (Iressa，gefittinib)、eresa(伊里沙)；作用机制：信号转导介入治疗药物(小分子化合物)临床应用：目前Iressa主要用于NSCLC治疗。主要毒副作用：消化道反应及痤疮样皮疹。Text，VEGF4 cDNA复制：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D. VEGF受体是VEGFR-1(c-fms类似酪氨酸激酶，)VEGF-A，b，主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管生成，影响微血管计数；2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A，d，主要分布在肿瘤血管内皮表面和原生肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管生成3。VEGFR-3，相应的配体分布在VEGF-C，d，淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管生成。VEGF侧分泌，自我分泌方法特异性刺激血管内皮细胞的增殖和移动，VEGF侧分泌，自我分泌方法结合Flt-1和flk-1/KDR，激活酪氨酸激酶，DNA合成和细胞分化，血管内皮细胞增殖和移动由于人类VEGF/VPF引物包含四个强大的AP1部位(ras基因信号通路的关键部分)，因此突变ras基因通过VEGF/VPF的直接转录控制向上调整血管形成活性。第一种抗血管生成抑制剂经美国FDA批准，通过bevacizumab:化疗结合转移性结直肠癌的初级治疗。Bevacizumab:化疗结合晚期非小细胞肺癌原发性治疗，经分子受体卡赛因氨抑制剂(RTKIs)单剂治疗转移性肾癌，证明了肝癌的有效治疗方法，经美国FDA批准，可治疗原发性肝癌。一般靶向治疗药物，Concept，Text，Text，如Bevacizumab(Avastin bevamab)，作用机制：Avastin是用于VEGF人工合成的重组人化IgG1型单克隆抗体主要用于进行性大肠癌的初级治疗。副作用：高血压、出血等副作用导致胃肠穿孔的情况很少。如Endostar，恩惠，作用机制：全面阻断新生血管形成的广谱血管生成抑制剂。Endostar机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻止VEGF。可以组合MMP-2的催化活性区，阻止其作用。通过破坏微丝完整性，抑制形成血管的内皮细胞的移动，抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供给，抑制肿瘤增殖或转移。如SoRafenib dojimei，multikinaseinhibition，作用机制：作用于RAF和RTKs的多兴奋剂抑制剂。阻断野生型和突变B-Raf的活性。阻断VEGFR和pdgfr-的活动。Diagram，eeeeee，索拉非尼适应证，1，复发和前期或期的治疗，内科疾病，手术不能手术的晚期肾癌。2、不能手术或远程转移的原发性肝细胞癌的治疗。索拉非尼在HCC中的应用，HCC治疗的第一个靶点药物，肾癌的索拉非尼治疗效果，其他临床常见靶点药物的例子：Gliveec(STI571，imatinib，glibing)，作用机制：bcr-abl，Gliveec(STI571，imatinib，gleevec)临床应用：慢性粒细胞白血病(CML)恶性胃肠道间质瘤(GIST)特发性嗜酸细胞病综合征，胃肠道间质瘤(GIST)特征：CD117阳性CD34阳性，胃肠道间质瘤，STI 571 producted responses of 60% prand 20% SD 6 mosinmetastatist。特征，cetuximab，epilto，作用机制：IgG1单克隆抗体对EGF受体，两者的特异性结合后，抑制酪氨酸激酶(TK)与EGF受体结合，阻断细胞内信号通路。抑制癌细胞增殖诱导癌细胞凋亡，基质金属蛋白酶抑制血管内皮生长因子的生成。cetuximab，epilto，临床应用：转移性直肠癌的单个cetuximab/racsadin/CF细胞素拮抗剂治疗，hitoshepenser抗剂，hetuximab，作用机制：人/鼠标嵌合单对HER2/neu肿瘤基因产品HER2/neu()患者单独h - rr15%化疗H - RR80%，qutuzhuan抗(Herceptin，hesetting)，1998年9月美国FDA部署临床应用：准上市与紫杉醇一起，HER2/neu可以作为过度表达或不适合用蒽酮治疗的进展性乳腺癌的初级治疗方法。丹药被用作TAX、蒽康术及激素治疗失败的进行性乳腺癌的三线治疗方案。主要毒副作用包括寒战、发烧和特定的心脏毒性，因此不主张与蒽类并行。利图昔单抗(Rituximab，merrihua)，机制：利图昔单抗(Rituximab，merrihua)是对CD20的人/小鼠嵌合单抗，与b淋巴瘤细胞中表达的CD20抗原结合，抑制b细胞增殖，抑制b细胞增殖，Rituximab，merrihua，临床应用：1997年11月，美国FDA批准CD20阳性b细胞NHLCLL和总细胞白血病，肿瘤分子靶向治疗的基本程序，(a)确定治疗目标，组织分子病理学标志Iressa CIK/IL-2分子目标内分泌治疗Herceptin TAM分子目标中医药治疗Iressa TCM辩证Shi分子目标放射治疗IMC-225放射治疗，分子目标化学治疗avstinifl或CPT11(单药)Avastin GemzarIMC 针对性治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期肿瘤生存。影像评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。近年来，微评价功效：癌症分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记、基因变化检测。要以延长肿瘤患者的生存时间和提高生活质量为禁忌标准，持续调整、摸索更合理的疗效评价体系。目标治疗副作用，过敏反应或其他过敏反应。过敏反应：静脉输液开始几分钟。特别是首次注射时发生率高的情况，会在注射前预防氨氯胺口服、对乙酰氨基酚等严重过敏反应。发生过敏性休克时，立即注射肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂、吸氧剂。1 .针对分子靶向治疗的现有问题，寻找新的特定分子靶标，提高分子靶向药物的特定靶标药物合理应用疗效评价标准，降低治疗成本，2。分子靶向治疗本身的问题，基于病理的形态诊断免疫学细胞遗传学分子遗传学诊断，3。分子靶向治疗还很完善，单靶点药物阻止少数肿瘤细胞增殖的多靶点药物开发的最有效方法是同时消除多种主要异常基因。4 .为了开发多基因突变的其他目标药物联合应用。单克隆抗体的人性化问题，在临床治疗中使用小鼠源