核酸与核苷酸代谢PPT课件.ppt

核酸与核苷酸代谢,本章内容,核酸的消化与吸收核苷酸的分解代谢嘌呤的分解嘧啶的分解核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸合成嘧啶核苷酸合成脱氧核糖核苷酸的合成核酸代谢相关疾病和抗核酸代谢药物,第一节：核酸的消化与吸收,核酸的消化与吸收,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物,第二节：核苷酸的分解代谢,一、嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,H（次黄嘌呤）,G,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,四、嘧啶核苷酸的结构,五、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,第二节：核苷酸的生物合成,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,合成部位,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基（一碳单位）,谷氨酰胺（酰胺基）,嘌呤是在核糖环上合成的,过程,1.IMP的合成,2.AMP和GMP的生成,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）,多步反应不用记,从IMP合成AMP和GMP,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需6个ATP，7个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点,嘌呤核苷酸合成的调节,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase),参与补救合成的酶,合成过程,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,从头合成途径补救合成途径,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径）先合成UMP,合成前体：GlnCO2Asp需要ATP,尿嘧啶,胞嘧啶,嘧啶合成的元素来源,CO2,谷氨酰胺,1.UMP的从头合成,2.胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,从头合成的调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,（一）特殊的激酶催化NMP转变成NDP,NMP,NDP,核苷单磷酸激酶,腺苷酸激酶,鸟苷酸激酶,三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成,（二）核苷三磷酸（NTP）的合成,NDP,NTP,核苷二磷酸激酶,ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化GTP:底物水平磷酸化,其他NTP:,在有氧条件下，细胞内ATP浓度远高于其他几种NTPATP是磷酸的主要供体,四、脱氧核苷酸的合成,碱基,碱基,脱氧核苷酸,核苷酸,如何除去2-位的氧？,核苷酸还原酶,脱氧核苷酸的合成,在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH+H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）,脱氧核苷酸的生成-NDP的还原,五.dTMP的生成,脱氧嘧啶核苷酸的形成,第三节：与核苷酸代谢相关的疾病,痛风尿酸产生过多引起严重联合免疫缺陷病（SCID）腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起Lesch-Nyhan综合征乳清酸尿症,别嘌呤醇治疗痛风的机理,脱氧次黄嘌呤核苷,严重联合免疫缺陷病（SCID）,Lesch-Nyhan综合征,是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。,乳清酸尿症（oroticaciduria）,症状：乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。病因：催化嘧啶核苷酸从头合成反应的具有乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶活性的双功能酶的缺陷。治疗：临床用尿嘧啶或尿苷治疗。尿嘧啶或尿苷在细胞内经补救途径生成UMP，从而抑制CPS-活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，减少乳清酸的产生。,第四节：抗核酸代谢类药物,可用于治疗癌症，也经常用作抗病毒的药物。（1）叶酸类似物（2）谷氨酰胺类似物（3）碱基类似物（4）核苷类似物,一、叶酸类似物,氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是叶酸类似物，能抑制哺乳动物细胞二氢叶酸还原酶，临床上被用于多种癌症的治疗,二、谷氨酰胺的类似物,（一）嘌呤类似物,三、碱基类似物,在细胞内经补救途径转变成相应的核苷酸类似物，抑制嘌呤核苷酸的合成：1)抑制IMPAMP或GMP；2)竞争性抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷酸的补救合成；3)抑制谷氨酰胺：PRPP氨基转移酶的活性。6-巯基嘌呤长期用于儿童白血病的治疗,二、嘧啶类似物,5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理,5-FU可经补救途径转变成5-FUMP，5-FUMP是胸苷酸合酶的自杀性底物，不可逆地抑制该酶的活性，从而阻断体内胸苷酸的合成，达到抑癌的效果。,三、某些改变了核糖结构的核苷类似物,在体内经补救途径分别转变为AZTPP，ddITP和araCTP，然后参入到正在合成的DNA链中，抑制链的延伸。AZT和ddI能够有效地阻断HIV的反转录，为治疗艾滋病的最有效药物之一，而araC主要用于急性白血病的治疗,本章小结,嘌呤分解为尿酸的主要过程和关键酶嘧啶分解乙酰CoA和琥珀酰CoA进入TCA，终产物是NH3，CO2和H2O嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从头合成的原料和关键反应