有机合成导论.ppt

有机合成化学OrganicSynthesis,学分：3课时：48成绩计算方法：平时30%+期末70%平时=到课情况、练习情况缺一次课扣2分，缺三次课免考电话箱：ycshi,课程基本情况,一、有机合成的意义人类最基本的需求：生存（食品-农药）人类最高级的渴望：长寿（疾病-医药）有机合成是一门艺术。分子建筑风格。,第一章绪论,科学,自然科学,理学,化学,无机化学,有机化学,分析化学,物理化学,高分子化学,第一章绪论,四大基础化学！,第一章绪论,有机化学Organicchemistry,有机分析化学Organicanalyticchemistry,物理有机化学Physicalorganicchemistry,有机合成化学Organicsyntheticchemistry,Introduction,第一章绪论,有机分析化学:天然产物的分离、鉴定和结构测定,长春新碱，抗肿瘤药,第一章绪论,物理有机化学:研究反应的机理，探索反应过程,有机合成化学：从简单的、商品化的原料合成复杂的、天然的有机化合物,OrganicsynthesisstandsattheheartoftheChemistry!,本课程主要讲授：现代有机合成方法论合成设计的逻辑和策略,第一章绪论,并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，即设计、合成具有重要理论意义的指定构象（conformation）,构型(configuration)的目标分子(targetmolecule)；设计合成具有特殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机分子。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,H.Koble，他于1845年实现了从元素单质合成乙酸，并第一次用到“合成”这个词来描述从其他物质制取化合物的过程。,有机合成的另一个里程碑是1856年W.H.Perkin的苯胺紫合成，这是第一个合成染料，被视为第一个工业精细有机合成。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,苯胺紫合成,19世纪最重要的全合成是E.Fischer完成的（）葡萄糖合成。,(+)-葡萄糖,二、有机合成发展历史、现状及趋势,E.Fischer获1902年诺贝尔化学奖。,Robinson在1917年通过仿生途径，从丁二醛，甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了托品酮。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,Robinson获1947年诺贝尔化学奖。,20世纪50年代，NMR技术开始运用在有机化合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,300M核磁共振仪,有机合成进入R.B.Woodward时代。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,奎宁的结构,R.B.Woodward获1965年诺贝尔化学奖。,RobertBurnsWoodward,RobertBurnsWoodward(April10,1917-July8,1979)wasanAmericanorganicchemist.Heisconsideredbymanytobethepreeminentorganicchemistofthetwentiethcentury,1havingmademanykeycontributionstothesubject,especiallyinthesynthesisofcomplexnaturalproductsandthedeterminationoftheirmolecularstructure.HealsoworkedcloselywithRoaldHoffmannontheoreticalstudiesofchemicalreactions.HewasawardedtheNobelPrizeinChemistryin1965.,J.C.Sheehan领导的小组在二战结束后的1957年才最终完成青霉素V的全合成。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,有机合成进入Corey时代一是系统建立了逆合成分析方法;二是在全合成中设计、发展新的合成试剂与方法。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,EliasJamesCorey,Totalsynthesesofprostaglandins,Kishi教授于1989年完成了岩沙海葵毒素（Palytixin）羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,B.Merrifield发展固相合成技术与组合化学,B.Merrifield多肽固相合成技术获得1984年诺贝尔化学奖,二、有机合成发展历史、现状及趋势,20世纪90年代的有机合成有三个显著特点：一.是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现；二.是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴定，成为有机合成的新挑战；三.是不对称合成成为合成研究的主流。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,W.S.Knowles、R.Noyori和B.M.Sharpless因在催化不对称合成方面的杰出成就而共享2001年诺贝尔化学奖。,Taxol,Epothione,BrevetoxinB,诺贝尔化学奖得主1902年E.Fischer合成糖和嘌呤衍生物1905年A.vonBaeyer研究有机染料和芳香族化合物1910年O.Wallach研究脂环族化合物1912年V.Grignard发现用镁做有机反应的试剂P.Sabatier研究有机化合物的催化氢化反应1918年F.Haber发明合成氨法1930年H.Fischer研究血红素和叶绿素，合成血红素1937年W.Haworth研究碳水化合物和维生素C的结构P.Karrer研究类胡萝卜素、核黄素、维生素A和B2的结构1947年R.Robinson研究生物碱的合成1950年O.DielsK.Alder发现双烯合成反应1963年K.ZieglerK.Alder研究乙烯聚合的催化剂1964年D.C.Hodgkin测定维生素B12等大分子结构1965年R.B.Woodward人工合成维生素B12、胆固醇、叶绿素等复杂有机物,二、有机合成发展历史、现状及趋势,1969年D.H.R.Barton,D.H.R.Barton研究有机化合物的三维构象1973年E.O.Fischer制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物1975年J.W.Cornforth,V.Prelog有机分子及其反应的立体化学1976年W.N.Lipscomb研究硼烷和碳硼烷的结构1979年H.C.Brown在有机合成中利用硼和磷的化合物G.Wittig发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法1981年福井谦一创立前线轨道理论R.Hoffmann提出分子轨道对称守恒原则1984年B.Merifield研究多肽的合成1987年C.Pedersen，J.-M.Lehn,D.Cram合成能模拟重要生物过程的有机化合物1990年E.J.Corey提出有机合成的逆合成分析原理1991年R.R.Ernst发展高分辨核磁共振波谱学方法1994年G.A.Olah研究碳正离子化学1996年H.W.Kroto,R.F.Curl,Jr.,R.E.Smalley发现富勒烯C602000年艾伦黑格，白川英树，艾伦马克迪尔米德，有关导电聚合物的发现2001年W.S.Knowles,B.M.Sharpless,野依良治,不对称合成2005年Y.Chauvin,R.H.Grubbs,R.R.Schrock,烯烃复分解反应,三、合成化学的基础任务,Synthesisisacombinationoftools(reactionsandreagents)andstrategy.Thesetwoaspectsaremutuallyinterdependent.Thetoolsavailabledictatethestrategy.Conversely,asthesyntheticchemistattemptstoevolveanefficientstrategy,majorgapsintheavailabletoolsbecomeevident.Inboth,selectivityisthedominatingtheme.(B.M.Trost1984),合成方法论和合成策略的发展,阿托品的药理作用：是阻断M-胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：抢救感染中毒性休克；治疗锑剂引起的阿斯综合症治疗有机磷农药中毒治疗内脏绞痛用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）,Tropone(托品酮),tropine(阿托品),实例一,实例一,1.1901年，RWillstaher环庚酮合成托品酮，总共15步，总产率为0.75%2.1917年，RRobinson用一步合成托品酮，他切断方法如下：,由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。,实例二,问题：如何合成：,3.CSuhuf等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到90%左右。,实例三MannichReaction,含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺,二已胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，生成-氨基羰基化合物，称为Mannich反应。,实例三MannichReaction,反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺（亚胺鎓盐）中间体。Mechanism,亲电,亲核,如果用伯胺，存在二烷基化问题。,Robinson托品酮合成法显然包括双重Mannich反应，可能按如下机理进行：,从十五步以上的反应变成一步法，从产率0.75%到90%，无疑可看出合成方法与策略对合成反应的重要。,实例三,我们来看（3）：,存在三个问题：,实例三,1.H2O2,OH-/MeOHAl(OPr-i)3Oppenaner氧化,2.,3.,Thedependenceofthefatalyield(%)inmultistepsynthesisontheaverageyieldsandmembersofsteps.,从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和缩短步数。,实例三,四、有机化学的发展前沿和研究热点,20世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力。世界上每年合成的近百万个新化合物中约70%以上是有机化合物。其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环境科学等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接地为人类提供了大量的必需品。与此同时，人们也面对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体的影响问题。展望未来，有机化学将使人类优化使用有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的发展。,有机合成化学金属有机化学和有机催化天然有机化学物理有机化学生物有机化学,四、有机化学的发展前沿和研究热点,新世纪的有机合成化学,金属参与的有机合成反应,Schrock催化剂,Grubbs催化剂,一、有机合成方法学,金属参与的有机合成反应,98%ee20:1trans:cis,88%,自由基介导的合成反应,AdvantagesofDomino/Cascade/TandemReactions,Formationofseveralbondsinoneoperationwithoutisolatingtheintermediates,changingthereactionconditions,oraddingfurtherreagents.Highbondformingefficiency(BFE)RapidconstructionofmoleculardiversityandcomplexityMinimizationofwasteproductionMinimizationofexpenditureofhumanlabor,一个反应瓶内的多步反应,一步反应形成：6个CC键，2个CH键,DominoReaction,多组分反应Multicomponentreaction,AsymmetricAza-Diels-AlderReaction,有机合成反应中的选择性控制,选择性,化学选择性Chemoselectivity区域选择性Regioselectivity立体选择性Stereoselectivity,不对称合成Asymmetricsynthesis,多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成,一、复杂分子全合成与目标分子导向的合成1.老目标，新合成2.新天然产物，新合成方法3.合成结构独特分子二、组合化学与多样性导向的合成,第一节什么是有机合成,一、有机合成的定义第一种定义：通过化学反应将原料转变成所需要的有机物的过程。第二种定义：有机反应及其组合的应用。,二、有机合成的任务,1.有机合成的任务,2.有机合成路线的书写注意：用箭头表示反应物，中间体和产物之间的关系，合成路线中应写出重要中间体，反应试剂和反应条件依次写在箭头上下方。,第二节有机合成的发展历史,各分支间的关系：相互促进，共同发展。,有机化学发展大事记（一战前）,a.德国化学家F.Whler1828年从氰酸铵合成尿素标志有机合成的开端，推翻占统治地位的生命力学说b.德国化学家F.Kekul1858年提出碳的四价学说c.德国化学家F.Kekul1865年提出苯的结构d.荷兰化学家VantHoff和法国化学家LeBel1874年提出碳的价键四面体学说，是立体化学发展史上的重要里程碑,有机化学发展大事记（一战前）,e.法国化学家V.Grignard和P.Sabatier1900年分别发现有机镁（RMgX）和催化氢化f.俄国植物学家Tswet1903年发现色谱分离法（层析分离法）g.德国化学家Claisen1912年发现苯基烯丙基醚的热重排反应,有机合成发展大事记（一战前）,a.英国化学家W.H.Perkin1856年合成苯胺紫，开创染料合成工业W.H.Perkin当时提出奎宁的分子式为C20H21N2O2，1908年Rabe提出奎宁正确的分子式为C20H24N2O2。W.H.Perkin未达目的，而实际得到苯胺紫。,b.化学家G.Williams1856年用（不纯的）N-乙基喹啉盐合成箐染料（照相底片的增感剂）,c.化学家C.Graebe和C.Liebermann1868年合成天然茜红（1，2-二羟基蒽醌）,德国化学家A.VonBaeyer1878年合成靛紫（联-2-亚吲哚-3-酮）,e.德国化学家R.Willsttter1903年从环庚酮经15步合成颠茄酮（总产率为0.75%）f.德国化学家R.Willsttter1911年合成叶绿素g.英国化学家R.Robison1917年利用Mannich反应从丁二醛经3步合成颠茄酮（总产率为90%）,开创生源合成领域。,R.Robison1917年合成颠茄酮,有机化学发展大事（两战之间）,a.奥地利化学家F.Pregl提出有机微量分析，为甾族化合物的研究开辟了道路。甾族化合物的基本结构如下图，在天然的甾族化合物中A环和B环有的是反式有的是顺式，B环和C环总是反式（表示为B/C反），C环和D环除甾族糖甙和蟾蜍毒是顺式外其它都是反式，同时甾族化合物的两个角甲基（18-和19-甲基）总是位。甾族化合物是刚性分子不具有构象翻转的性质。,甾族化合物的基本结构,b.德国化学家H.O.Wieland研究胆汁酸c.德国化学家A.Windaus研究胆固醇和确定维生素D的结构d.德国化学家H.Fischer确定血红素和叶绿素的结构e.英国化学家W.N.Haworth确定葡萄糖的环状结构f.瑞士化学家P.Karrer确定胡萝卜素和维生素A的结构g.德国化学家R.Kuhn确定类胡萝卜素和维生素B2的结构,有机合成发展大事(两战之间),a.德国化学家H.Fischer合成血红素b.瑞士化学家L.Ruzicka合成甾酮c.英国化学家W.N.Haworth合成维生素Cd.德国化学家O.Diels和K.Alder1928年发现双烯合成反应,有机化学发展大事记（二战后）,a.日本量子化学家K.Fukui1952年提出前线分子轨道理论b.英国化学家D.H.R.Barton1955年提出构象分析理论c.美国有机合成化学家R.B.Woodward和量子化学家R.Hoffmann1965年共同提出分子轨道对称守恒原理d.量子化学家R.Hoffmann1976年提出等瓣相似原理，在无机化学和有机化学间架起沟通的桥梁,等瓣相似原理，在无机化学和有机化学间架起沟通的桥梁！,有机合成发展大事记（二战后）,a.英国化学家P.L.Pauson和美国化学家S.A.Miller1951年分别合成二茂铁Fe(C5H5)2（第一个夹心化合物），是金属有机化学发展史上的重要里程碑b.德国化学家G.Wittig1954年发现醛酮的羰基烯化反应，美国化学家H.C.Brown发现硼氢化反应c.德国化学家K.Ziegler和意大利化学家G.Natta1953-1955年发现Ziegler-Natta催化剂实现了乙烯和丙烯的聚合d.德国WakerChemie公司的化学家J.Smidt1958年实现钯催化下乙烯氧化成乙醛e.美国化学家E.J.Corey1967年提出逆合成分析理论,有机合成发展大事记,f.美国Monsanto公司的化学家F.E.Paulik1968年实现铑催化下甲醇羰化制乙酸g.美国Monsanto公司的化学家W.S.Knowles1971年合成了治疗帕金森病特效药L-Dopa，开创不对称催化的新纪元h.美国化学家R.B.Woodward(1917-1979)1951-1957，1971年相继合成生物碱马钱子碱、麦角新碱、利血平和甾体化合物胆甾醇、皮质酮、黄体酮和羊毛甾醇以及抗生素如青霉素、四环素、红霉素以及维生素B12。,合成方法进展（二战后）,a.仿生合成模仿酶的作用合成化合物。该方法的特点是反应选择性高，产率高和反应速度快。b.模板合成金属离子与配体配位后，促使其缩合形成大环，然后把金属离子除去即可得到大环化合物。c.固相合成利用高分子载体与有机化合物相连接，反应可在溶液中进行，产物则负载在不溶性的高分子上，当反应完成后，只要把高分子载体从溶液中取出，加以洗涤，然后从载体上截取产物。该方法的特点是简化分离手续，适用于连续同样的操作。例如，多肽合成器。,模板合成,有机合成的目的和发展动力,a.为了提高生活质量和医治疾病以及保护农作物和防治病虫害需要：药物，农药，染料，香料以及各种功能材料b.为了理论兴趣验证理论假说而合成：(CH)n中立方烷的合成即是一例。,验证理论假说而合成：(CH)n中立方烷的合成即是一例。,三、当前有机合成研究的热点,第三节如何学习有机合成,一、学习方法1.掌握重要有机反应的机理及其应用范围2.掌握常见官能团的引入、除去和保护方法3.掌握合成路线设计技巧4.阅读必要的参考书，向文献学习。,合成可分为合成路线设计和实验（实施合成路线）两部分1.选择合成方法和反应条件2.计量原料，试剂和溶剂3.进行反应4.分离纯化混合物5.检测纯产品,一、选择合成方法和反应条件1.选择合成方法的原则：原料便宜，操作方便，反应高收率对于研究工作而言，合成路线还需具有创新性。对于多步骤反应，如有可能应将收率最低的一步反应放在合成工作的早期，而将涉及价格昂贵的原料或试剂的反应安排在合成工作的最后。,2.反应条件,a.投料比方法一，依据文献，类比确定方法二，依据正确的反应式确定b.溶剂使用要求：稳定，不参与反应；能溶解原料和试剂，当溶解度不大的时候，必须进行搅拌（用机械搅拌或电磁搅拌器）才有利于反应的进行；合适的沸点（依据反应温度确定）；使固体产品和副产品易于析出。最理想的情况：只是析出或蒸除溶剂后所得的就是产品，反应与纯化一步完成。应牢记常用溶剂的沸点，互溶性和极性相对大小，以及干燥纯化的方法。c.试剂的选择从易于分离的角度，是否可以使用：无机试剂，使试剂带上易于除去的酸性或碱性基团，以使通过酸洗或碱洗除去；选用能生成气体副产物的试剂；采用水有机相两相反应。,第一种方法：采用强碱KOBut