胃肠肿瘤靶向治疗祝学光.ppt

胃肠肿瘤靶向治疗进展,靶向治疗,选择性靶点抑制肿瘤生长肿瘤治疗阻断剂（肿瘤表达、进展、转移新途径信号通路）,靶向治疗特点,增强特异性、选择性避免药物毒副作用、耐药性,靶向治疗现状,抗癌治疗希望多数处于I/II期临床试验阶段少数III期或临床应用,靶向治疗胃肠肿瘤的各种制剂,一.EGFR通路抑制剂,EGFR家族4种RTK蛋白ErbB-1(EGFR),ErbB-2(HER-2),HER-3和HER-4结构特点:细胞外、跨膜、细胞内功能区EGF通路:配体受体细胞外区构型改变跨膜区激活胞内区TK底物磷酸化启动细胞生长、分化信号通路肿瘤发生、增长、转移,受体示意图,胃肠肿瘤高表达EGFR,CRC2570胃癌33胰癌3050表达与肿瘤侵犯、转移及预后不良相关,两类EGFR阻断剂,（一）避免配体与受体细胞外区结合（二）抑制细胞内区TK蛋白磷酸化,（一）针对受体细胞外区的单克隆抗体制剂,1.Cetuximab(IMC-C225,Eritux)人小鼠嵌合的IgG1mabCRC:单用6/57(11%)PR,13/57(23%)SDErituxirinotecan(n=117)17%PR,31%SD,2.Trustugumab(曲妥珠单抗，Herceptin赫赛汀）,重组DNA衍生人源化IgG1mab选择性作用于HER-2细胞外区，治疗转移性乳癌CRC中表达率不确,3.Edrecolomal（Panotex，EDR）,抗EGF样肽（Trop-1,Trop-2）mabTrop-1Trop-2CRC(+)(+)胃癌(+)作用尚待III期多中心试验结果确定,二.针对受体细胞内区的小分子抑制物,Gefitinil(ZD1839,Iressa)口服，喹唑啉(quinazoline)生物碱、细胞内TK抑制物，对多种肿瘤（前、乳、卵、NSCLC、CRC、胃）有抑制作用降低其他类GF（VEGF，bFGF和TGF-）EGF（）实体瘤中，2/3肿瘤退化CRC临床前试验：逆转瘤细胞耐药性、放射增敏CDR5FU/FA合用于转移性CRC,2.Erolotinil（OSI774，Tasceva）,主要用于乳、NSCLC、卵、头颈、子宫内膜癌、胰腺肿瘤,3.Imatinil(伊马替尼)（STI571,Gleevec,Glivec格列卫）,口服，特异选择性TK跨膜受体（C-KIT,BCR-ABI,PDGFR）拮抗剂对CML和GIST有效C-KIT（CD-117）过表达400mgBid8W或400mgqd付作用:血液学、恶心、眶周、踝水肿,二.以RAS/RAF信号通路为靶点的制剂,RAS蛋白位于信号通路的中心地带上游RTKRASPKs级联效应（人类肿瘤占30）RAS蛋白前体法尼基化（farnesylation）（分子开关）、活化下游效应（RAC,Rho,RAF-1）RAS基因突变、过表达见于：90胰腺癌，50CRC,以RAS信号通路为靶点的药物,FTI能加强/协同细胞毒性制剂(gemcitabine,taxanes,cisplatin),1.SCH66336+gemcitabine治疗进展期胰腺癌疗效好（高百分比SD）2.RI15777用于体外癌细胞系抑制试验中（LOVO和CAPAN2）300mgBid28d休12W毒性:骨髓抑制3.二者合用未见优势,有待进一步观察,三.以VEGF为靶点的抗血管生成剂,新生血管形成肿瘤生长、侵犯、转移阻断新生血管生长:瘤体缩小血管生成程度受兴奋和抑制两方面平衡的控制瘤细胞分泌多种分子瘤周围组织特异受体内皮细胞受体结合瀑布样分子事件累积新生血管生成VEGFR1（Flt1）VEGFR2（KDR）,VEGF与CRC,是CRC生长的必须条件、判断化疗反应预后的重要因素CRC复发者（121例）VEGF(+)50%,(-)11.7%手术切除(79例)淋巴结(+)者经辅助性放化疗后，无瘤生存者89VEGF(-)局部复发或远处转移者VEGF(+)占83和81,以VEGF为靶点的药物,1.针对VEGF受体细胞外区的单抗Bevacizumab（Avastin,BV）单独应用或与化疗药物合用(515mg/kgivq2-3w)6-12m治疗转移性CRC病人受益（联合好）BV10mg/kgq2w+/-FU/LV(104例）2.IMC-IC11VEGFR-II(KDR)阻断抗体避免配体结合抑制VEGF诱导内皮增生I期试验：14例CRC剂量0.2,0.6,2.4mg/kg4w耐受好，安全，有效,3.Thalidomide（TLD,反应停）,对骨髓瘤,Kaposi肉瘤,肾癌,神经节母细胞瘤,恶黑有效TLD400mgqd开普拓350mg/m2ivq3w20例CRC10CR,20PR,25SDTLDXeloda治疗：4例耐药胃癌姑息存活811个月20例不能切除肝癌:1例CR,1例PR(5),7例(35)SD毒付作用:疲倦（85）便秘（50）周围神经病变（45）粒细胞减少（25）,四.MMP抑制剂,MMP与细胞外基质降解、穿透基底膜有关参与肿瘤侵犯、转移、新生血管生成MMP抑制剂marimastat(BB2516):口服(5,10,25mgbid)治疗进展期胰腺癌一组(n=113)临床II/III期试验51SD疼痛减轻、止痛药评分降低19例进展期胰腺癌:BB251610mgbid放-化疗中位生存期16月，1年存活55毒付作用:骨骼肌痛、僵硬、压痛,BB2516治疗GI肿瘤,1.合并肝转移CRC疗效在发生付作用时出现2.进展期胃癌(360例)5FUBB251610mgtid,相当于安慰剂(P0.09),五.COX2抑制剂,参与肿瘤发生与增长，在许多肿瘤中过表达Cox-2抑制剂对CRC有化学预防作用Celecoxib能降低FAP数目及体积正常结肠粘膜Cox-2表达低，APC基因突变，过表达时明显升高,肿瘤发生、侵犯通过许多机制,血管生成(VEGF,bFGF,PDGF)、MMP凋亡抑制,炎症反应抑制的调节CRC:Dukes分期与Cox-2含量相关27例CRC标本Duk