药物化学课后作业及课堂练习

第一章1.列举几种临床常用的静脉麻醉药静脉麻醉药，也称为非吸入麻醉药，主要是水溶性盐。药物通过静脉注射进入血液，并随着血液循环进入中枢神经产生作用。麻醉效果迅速，不良反应少。它是主要的全身麻醉剂。但是麻醉的深度很难控制。临床上常用的静脉麻醉药有：(1)早期：巴比妥酸盐：硫喷妥钠优点：快速行动缺点：安全范围窄(2)近年：非巴比妥类药物：缩氨酸盐酸盐的化学名称是2-(2-氯苯基)-2-甲基氨基环己酮盐酸盐。依托咪酯羟丁酸钠2.为什么利多卡因的化学性质比普鲁卡因更稳定利多卡因在局部麻醉中的效果是普鲁卡因的两倍，并且具有很强的穿透力。它比普鲁卡因更稳定，因为分子结构中有酰胺键。由于邻二甲基的空间位阻，它对酸和碱相对稳定，不容易水解。3.根据化学结构分类，局麻药分为哪几类？有代表性的主要药物有哪些？局麻药的主要结构类型和代表性药物类型结构药物的名称生物碱可卡因脂质普鲁卡因酰胺利多卡因酮达克罗宁醚类丙咪嗪氨基甲酸酯耿凯4.简述局麻药的构效关系。局麻药的结构可分为三部分：I是亲脂性的，可以是芳香烃或芳香杂环，其中苯环的作用最强。苯环邻对位引入氨基等给电子基团可以提高活性。苯环邻位引入取代基可以增加空间位阻，延长作用时间。在苯环的氨基上引入烷基可以提高活性。二是中间连接部分，它决定了药物的稳定性。x可以是O、NH、CH2、S等。n=2或3。具有良好的局部麻醉效果和强的支链局部麻醉效果。麻醉强度：麻醉持续时间：III是亲水部分，通常是仲胺或叔胺。对于良好的局部麻醉剂，分子的亲脂性和亲水性之间应该有适当的平衡，即应该有一定的脂水分配系数。一般来说，脂肪溶解度较高、pKa值较低的局麻药通常麻醉效果较快，毒性较低。5.试写利多卡因/普鲁卡因的合成路线。普鲁卡因的合成：利多卡因的合成路线：第二章6.描述苯并二氮杂卓的基本结构特征、化学稳定性和构效关系。苯并二氮杂卓的基本结构：化学名称：1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮苯并二氮杂卓的化学稳定性：苯并三唑环结合在苯并二氮杂卓环的1位和2位，这增加了代谢的稳定性并提高了其与受体的亲和力。生物活性明显增加。如艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑等。苯二氮卓的构效关系；(1)结构中的七元亚氨基内酰胺环是药效的必要结构。(2) 1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮是这类药物的基本结构。(3)在5位苯环的7位(R4)和2-位(R3)引入吸电子基团可以提高活性。(NO2 CF3Br Cl)(4)在1 n位(R1)引入甲基可以提高活性。3位(R2)的一个氢原子可以被羟基取代，虽然活性略有降低，但毒性降低。(5)在酸性条件下，1位和2位的酰胺键和4位和5位的亚胺键容易水解和开环，这是这类药物的不稳定作用时间短的原因。当杂环结合在1，2或4，5位时，生物活性增强。7.通过基本结构式分析巴比妥酸盐的理化性质和构效关系。基本结构：巴比妥酸盐是丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物。巴比妥酸是无活性的，只有当5位的两个氢原子被烃基取代时才变得有活性。巴比妥类药物很少见，因为分子中存在酮-烯醇相互作用，而且是酸性的。许多典型的酸性药物。构效关系：巴比妥类药物属于非特异性结构类型，其作用强度、速度和持续时间主要取决于药物的理化性质，并与药物的酸解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)和代谢失活过程有关。5位取代基的结构是影响巴比妥类药物作用时间的主要因素之一。(1)酸解离度对药效的影响药物以分子形式穿过生物膜，并以离子形式发挥药理作用。因此，药物应具有适当的解离度。巴比妥酸和5-单取代衍生物在5位具有强活性的氢酸。在生理pH7.4下，它们几乎完全解离，不容易通过血脑屏障到达中心，因此它们没有活性。5，5-二取代巴比妥酸盐的酸性相对较弱。在生理酸碱度条件下，未解离的分子约占50%或更多。它们很容易通过血脑屏障到达中心，因此具有活性。(2)脂水分配系数对药效的影响：C5 :的改进巴比妥酸5位的两个氢原子被烃基取代，增加了分子的亲脂性：当碳原子总数为4时，产生镇静催眠作用，其中7 8个碳原子的作用最强。一般控制在4 9之间。对N1的修改：在N1上引入甲基可以降低酸度，增加脂肪溶解度，起效快，失效快，作用时间短。例如，赫索斯比的pKa值为8.4，在生理酸碱度条件下，约90%没有解离。o替换为s:在C2用硫代氧代脂肪溶解度大，见效快，但失败快，作用时间短。例如，硫喷妥钠是一种超短时间类别。(3)代谢对作用时间的影响：当5位取代基为直链烷烃或芳烃时，在体内不易氧化代谢，作用时间长。如果是支链烷烃或不饱和烃，很容易在体内氧化代谢，作用时间短。8.为什么服用氯丙嗪后我们要减少户外活动？这是因为氯丙嗪在其结构中具有吩噻嗪环，并且容易被氧化。服用氯丙嗪的人在强光下会有严重的光毒性过敏反应(分解产生的自由基和蛋白质之间的过敏反应)。9.写下苯巴比妥的合成方法。合成路线：苯巴比妥由苯乙酸乙酯和草酸二乙酯在醇钠催化下缩合，加热脱羰得到2-苯基丙二酸二乙酯，乙基化，再与尿素缩合而成。10.根据化学结构分类有精神障碍作用的药物有什么样的结构。抗精神病药物主要按化学结构分类如下：三环类酚噻嗪系提亚人，二苯并二氮杂卓丁苯苯酰胺类第三章11.简述解热、镇痛和抗炎药物的作用机制。由于前列腺素是主要的炎症介质，热镇痛抗炎药物通过抑制花生四烯酸环加氧酶(COX)和阻断前列腺素生物合成而发挥抗炎、解热和镇痛作用。12.阿司匹林可能含有哪些杂质？解释杂质的来源和检查方法。由于阿司匹林合成过程中乙酰化反应不完全或阿司匹林储存不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒，而且容易被氧化生成一系列醌类有色物质。测试方法：加入氯化铁，水杨酸与氯化铁反应生成紫色。13.长期服用阿司匹林有时会导致消化道出血。为什么？由于游离羧基的存在，阿司匹林和水杨酸容易产生胃肠道刺激的副作用。同时，阿司匹林是环加氧酶-1的不可逆抑制剂，其抑制胃粘膜中前列腺素前列腺素l2-2的生物合成，并易于胃溃疡甚至胃出血。因此，水杨酸和阿司匹林要经过一系列结构修饰，许多副作用较小的水杨酸衍生物是通过成盐、成酰胺或成酯形成的。14.为什么布洛芬在临床上是外消旋的，如何用缩水甘油法合成布洛芬？布洛芬是以外消旋体的形式给药的，但事实上只有(S)-(-)-布洛芬(即右旋布洛芬)在其活性成分中具有明显的活性，而无效的(R)-(-)-异构体可以通过消化道吸收过程中的酶的作用转化为(S)-(-)-异构体，这使得药物在消化道中停留的时间更长，并且血浆中(S)-(-)-布洛芬的更高浓度与(R)-(-)-异构体的更高立体选择性和肾清除率以及代谢转化有关。由于这一点以及合成具有特殊光学选择性的化合物的高成本，外消旋产物目前被用于临床。合成布洛芬：第四章15.根据吗啡的结构和化学性质，请说明盐酸吗啡在储存过程中应注意哪些问题。会产生什么杂质？(1)由于3位存在酚羟基，吗啡及其盐的水溶液不稳定。在储存过程中，在光催化作用下，易被空气中的氧气氧化变色，生成剧毒的二吗啡或假吗啡。氧化反应机理是自由基反应。吗啡的稳定性受pH和温度的影响，pH4最稳定，在中性和碱性条件下容易氧化。远离光线。(2)在酸性水溶液中加热吗啡和分子重排产生的阿朴吗啡。它有催吐剂的作用。阿扑吗啡具有邻二酚结构，更容易被氧化。在碱性条件下被碘氧化后，在水和乙醚存在下，水层为绿色，乙醚层为红色。中国药典利用这一反应对盐酸吗啡中的杂质阿朴吗啡进行了限量检查。16.改变17位氮原子上的取代基对吗啡结构修饰活性有什么影响？吗啡17个氮原子上的甲基被苯乙基取代，得到苯乙基吗啡。镇痛效果增强。兴奋17位氮原子的甲基被3-5个碳的取代基取代，如烯丙基吗啡。镇痛作用减弱，是阿片样物质M受体的部分激动剂。羟基吗啡酮的衍生物纳洛酮和纳曲酮是阿片M受体的拮抗剂，用于吗啡中毒的抢救。对抗(1)激动剂是能够激活受体并对相应受体具有强亲和力和内在活性的配体。(2)有些激动剂对相应的受体有很强的亲和力，但其内在活性不强。(混合激动剂-拮抗剂)(3)拮抗剂能阻断受体活性配体，亲和力强，但无内在活性。17.请用氮芥和苄氰为原料合成盐酸哌替啶？盐酸哌替啶的合成：18.吗啡止痛剂和合成止痛剂在结构上有什么相似之处？大多数镇痛结构都能找到与吗啡结构相同的部分：吗啡结构中同时存在A环和E环。第六章19.列举几种常用的临床解痉药物。临床使用的解痉药物分为颠茄生物碱和合成解痉药物。从茄科颠茄属颠茄和东莨菪素中分离的颠茄生物碱(东莨菪素生物碱)是临床使用的阿托品(阿托品，()-东莨菪碱)，(-)-东莨菪碱，山莨菪碱)和樟柳碱。合成解痉药分为半合成解痉药和全合成解痉药。1.半合成解痉药如阿托品溴(胃炎平)、东莨菪碱溴、丁溴东莨菪碱等药物对胃肠平滑肌有增强的解痉作用，并用作解痉药治疗胃肠痉挛和胆绞痛。2.全合成抗痉挛药物20.分析阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱的结构，并解释在稀酸和稀碱条件下稳定性和中枢作用强度的差异。上述生物碱具有相似的化学结构，都是氨基醇酯化合物。区别仅在于分子结构中第6位和第7位存在氧桥，氧桥增强了分子的亲脂性，容易穿透血脑屏障并增强了中枢功能。然而，6位羟基基团A或东莨菪烷酸的存在使分子更亲水，并削弱其中心作用。因此，中心作用：东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱。稳定性：(1)阿托品具有氨基醇酯的化学结构，易于水解(2)用稀酸或碱加热水解，教师制备的东莨菪内酯产品(东莨菪内酯醇)由于6位和7位之间的三元氧环不稳定，通过异构化反应转化为东莨菪内酯(异西莨菪内酯醇)。21.简述解痉药物的构效关系。M受体拮抗剂的基本结构：(1)氨基通常是季铵或叔胺结构，季铵活性相对较高大的，不太重要的副作用。在生理酸碱度条件下，土壤中的氮含量为带正电荷，可与M受体的负离子位点结合，在形成药物受体复合物中起重要作用。氮上的取代基通常是甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。(ii)中间碳链n的长度通常在2至4个碳原子之间，其中n=2是最佳的，而当碳链延伸时，活性降低或消失。(iii)在大多数抗胆碱能药物的结构中，X是酯键COO，但是酯基不是抗胆碱能活性所必需的，并且易于水解和代谢。应用电子等静压原理，使用醚键和烷基取代酯键，从而增加疏水性和中心效应。用于治疗帕金森氏病，如苯己醇。(四)R1和R2是碳环或杂环，当两个环不同时，它们通常更活跃。在体内，它通过范德华力或疏水作用与M受体上的疏水区结合，从而阻止乙酰胆碱接近并与受体结合，并起到抗M胆碱的作用。然而，如果环状基团太大，活性将消失，这可能是由于阻碍药物和受体结合的空间位阻效应。R3可以是h、0H、CH20H或CONH2。当R3为0H或CH20H时，可与M受体形成氢键，结合力增强，因此抗胆碱能作用增强，因此大多数M受体拮抗剂的R3含有0H。总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特征：(1)分子的一端是与受体的负离子部分结合的正离子基团；(2)分子的另一端是一个较大的环状基团，它可以通过范德华力或疏水力与受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合；(3)两端由一定长度的结构单元(如酯基)连接；(4)分子中的羟基可以增强药物与受体之间的结合力。第七章22.试着解释为什么麻黄碱的作用比肾上腺素弱，但它的作用比肾上腺素持续的时间长。肾上腺素药物的结构如下：如果苯环被羟基取代，效果增强，邻苯二酚具有最强的结构激发效果，但由于易于代谢失活，效果维持时间较短。如果苯环上没有羟基取代，效果减弱，但不容易代谢和失活，而且效果持续时间长。例如，麻黄碱的作用强度是肾上腺素的1/100，但其作用时间是肾上腺素的7倍。23.说明儿茶酚胺类药物在制备、储存和使用过程中应注意的问题。儿茶酚胺类药物大多不稳定，因为其分子中存在酚羟基。当暴露在空气或阳光下时，它们很容易被氧化和变色，产生酮类化合物，然后聚合成聚合物并失去功效。儿茶酚胺在中性或碱性水溶液中不稳定。这些分子具有