帕金森病的诊断和治疗

诊断标准（UK脑库）,步骤1-诊断帕金森综合症,反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史动眼危象在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗1个以上的亲属患病病情持续性缓解发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性凝视麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski征+）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物,步骤2-排除标准,步骤3-支持性诊断标准,运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。至少符合下述一项：肌肉强直静止性震颤4-6Hz姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）,确诊帕金森病需要至少符合3个以上(含3个)单侧起病静止性震颤逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）严重的左旋多巴导致的异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）,HughesAJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1992;55(3):181-4.,符合步骤1帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备步骤2中的任何一项，同时满足步骤3中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。,1,帕金森病的非运动症状,2,AdaptedfromChaudhuriKR,etal.LancetNeurol2006;5:235-45.,神经精神症状抑郁、淡漠、焦虑兴趣缺失注意力缺失幻觉、妄想、错觉痴呆强迫行为（可由药物引起）和重复性行为意识模糊震颤性谵妄（可由药物引起）惊恐发作睡眠障碍不宁腿综合征和周期性肢体运动快速动眼（REM）睡眠行为障碍和REM无张力状态非REM睡眠相关运动障碍日间过度嗜睡生动梦境失眠睡眠呼吸障碍感觉症状疼痛感觉异常嗅觉障碍,自主神经症状膀胱功能障碍尿急夜尿增多尿频出汗直立性低血压因直立性低血压而摔倒性功能障碍性欲亢进（有可能由药物引起）勃起功能障碍眼干胃肠道症状（与自主神经症状相重叠）流涎味觉缺失吞咽困难和窒息返流、呕吐恶心便秘排便不尽大便失禁其它症状疲劳等,3,帕金森病量表和评分Hoehn-Yahr分期,I期1.症状和体征仅位于单侧2.症状轻微3.症状使患者行动不便但并未致残4.通常表现为一个肢体震颤5.患者的亲友可发觉患者的姿势，运动和面部表情发生变化II期1.症状为双侧性2.极低程度的残疾3.姿势和步态受影响III期1.肢体动作显著迟缓2.步行或站立时的平衡受到轻度损害3.中度、广泛性的功能障碍,IV期1.严重症状2.仍可步行有限的距离3.肌强直和运动迟缓4.无法独立生活5.震颤症状可能轻于较早期阶段V期1.恶病质期2.完全病残期3.不能站立或行走4.需要持续护理,GoetzCG,etal.MovDisord.2004;19;1020-8.,4,帕金森病的量表和评分帕金森病统一评分量表（UPDRS）,精神、行为和情绪共4个问题，主要针对非运动症状分别关于智力的、思维障碍的、抑郁的和动力日常生活活动（确定“开或关”期）共13个问题，几乎都是关于运动症状的有两个关于流涎（自主神经功能）和感觉方面的问题运动检查共14个问题，主要针对运动症状治疗的并发症异动症：4个问题临床波动：4个问题其它并发症：3个问题，关于厌食、恶心、呕吐和睡眠的问题,总分共为199分，199分表示完全残疾，0分表示无残疾,MovementDisorderSocietyTaskForceonRatingScalesforParkinsonsDisease.MovDisord2003;18:738-50.,帕金森病的鉴别诊断,原发性帕金森综合症帕金森病：大约占75%继发性帕金森综合症-药物引发：可达20%多巴胺阻滞剂：强效神经安定剂、甲氧氯普胺脑积水代谢（肝）性脑病、甲状旁腺疾病脑部结构性病变：肿瘤、梗死或出血毒素（一氧化碳、MPTP）感染,5,帕金森叠加综合征路易体痴呆多系统萎缩（橄榄体桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性）进行性核上性麻痹皮质基底节变性,HughesAJ,etal.NeurolNeurosurgPsychiatry1992;55:181-4.HughesAJ,etal.Brain2002;125:861-70.SchapiraA,etal.ParkinsonianDisordersinClinicalPractice,6,特发性震颤(ET),40岁以上中、老年人多见起病隐匿，缓慢进展常有家族史（60）动作性和姿势性震颤，频率612次/秒，振幅开始很小，随着年龄增加而加大累及上肢（95%）、头面部（39%）、下肢（20%）、言语（12%），常从一侧手部开始，慢慢发展至对侧受体阻滞剂有效，多巴制剂无效无强直和动作迟缓饮酒后常能缓解,脑血管性：有脑卒中病史，查体可见锥体束征、假性球麻痹等，脑CT、MRI有助诊断脑炎后：病前有脑炎历史，常见动眼危象（发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛），皮脂溢出，流涎增多药源性：服用西比灵，利血平，吩噻嗪类等抗精神病药等病史，停药后症状消失中毒性：主要依据中毒史诊断，如病前有一氧化碳中毒等明确的病因,继发性帕金森综合征,7,临床症状体征:锥体外系锥体系小脑自主神经,主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统左旋多巴治疗不敏感,根据临床和病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄桥小脑萎缩(OPCA),多系统萎缩(MSA),8,进行性核上性麻痹（PSP),主要特征为：姿势不稳易摔跤，向后跌倒为主要表现构音障碍惊恐表情眼球运动受限，主要是垂直运动对左旋多巴治疗反应差,9,10,国内帕金森病诊断延误发生率高,在北京进行的一项调查显示：患者出现帕金森病症状后就诊的时间平均延迟6.73个月近半数PD患者需要超过一年的时间才能获得确诊在确诊的PD患者中，仅3.75%的患者在刚开始症状时即意识到他们可能患了PD在延误诊断的患者中，有63.7%的患者开始时不相信他们可能已患病，或者仅仅认为肌强直或运动迟缓等症状只是与年龄增长有关有40%的患者需要就诊三次才能被诊断为PD患者和医生均对PD缺乏足够的认识是帕金森病在中国出现诊断延误的主要原因,韩艳等.中华保健医学杂志.2008;1;18-20,正确领会和运用“UK脑库PD诊断标准”是解决问题的关键！,有震颤的PD-想误诊都难！有震颤，但并非PD-经常误诊为PD无震颤，是PD-经常漏诊,PD诊断正确率低的主要原因-震颤的重要性被高估,11,帕金森病的治疗,12,帕金森病的病程,Hawkesetal.,ParkinsonismandRelatedDisorders16(2010)7984,早期帕金森病的治疗目标,2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南,对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑的两个因素是：对帕金森病症状的控制作用延迟运动并发症的作用,OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2011;217-236.,14,晚期帕金森病治疗目标,晚期帕金森病的临床表现极其复杂，对患者的治疗：继续改善运动症状治疗运动并发症和非运动症状,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-355,15,日本神経学会.病治療.2011；1-197.,2011年日本PD治疗指南推荐：,日本神经学会：新发帕金森治疗策略,16,如果患者年龄70-75岁，没有认知功能障碍，可以考虑多巴胺受体激动剂起始治疗,新发PD患者如何选药？,SchapiraAH.ArchNeurol.2007;64(8):1083-8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-355.,中国帕金森病治疗指南推荐：目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期,17,已使用左旋多巴PD患者的临床用药路径图,AntoniniA.NeurolSci.2005;29;(Suppl5)S371-4,18,19,帕金森病治疗的常用药物,多巴胺能类药物左旋多巴左旋多巴卡比多巴左旋多巴苄丝肼COMT抑制剂（恩他卡朋、托卡朋）多巴胺受体激动剂非麦角类普拉克索罗匹尼罗罗替戈汀吡贝地尔麦角类选择性MAO-B抑制剂司来吉兰雷沙吉兰,非多巴胺能类药物抗胆碱能药物苯海索苯托品NMDA拮抗剂金刚烷胺,20,帕金森病药物治疗的作用机制,AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:YoudimMB,etal.NatRevNeurosci2006;7:295-309.,21,左旋多巴高效控制PD运动症状,首个多巴胺能药物自上世纪60年代开始使用高度有效的药物相对快速地缓解运动迟缓、肌强直和相关疼痛减轻震颤左旋多巴可提高PD患者的生活质量和延长平均寿命,TolosaE,etal.Neurology1998;50(Suppl6):S2-10.StacyM.Pharmacotherapy2000;20(Suppl):8S-16S.RajputAH.ParkinsonismRelatDisord2001;8:95-100.KarlsenKH,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2000;69:584-9.3.,22,左旋多巴治疗PD受多种因素制约,必须代谢成多巴胺才能起效需要加入多巴脱羧酶抑制剂（DDI）（苄丝肼、甲基多巴肼）以减少外周副作用氨基酸的摄入可减慢转运时间的药剂、抗酸药和抗胆碱能类药物可延缓或减少吸收药物副作用主要包括异动症,JankovicJ.Neurology2002;58(Suppl1):S19-32.DeleuD.ClinPharmacokinet2002;41:261-309.,23,左旋多巴治疗易引发运动并发症,左旋多巴引起的运动并发症左旋多巴治疗约5-10年后，80%的PD患者会出现症状波动和运动障碍50%-70%的患者在开始治疗3-6年后可出现症状波动青年发病的PD患者中，70%在治疗3年后可出现运动并发症短半衰期药物对多巴胺受体的脉冲式刺激及多巴胺能神经元进行性变性是产生运动并发症的主要原因,OlanowCW,StocchiF.EurJNeurol2000;7(Suppl1):3-8.PoeweWH,WenningGK.Neurology1996;47(Suppl3):S146-52.KosticV,etal.Neurology1991;41:202-5.ParkinsonStudyGroup.AnnNeurol1996;39:37-45.,24,左旋多巴治疗反应随帕金森病进展降低,运动应答持续时间较短运动障碍发生率增加,运动应答持续时间短“开期”时间始终与运动障碍相关联,运动应答持续时间长运动障碍发生率低,运动障碍阈,应答阈,治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄,ObesoJA,etal.TrendsNeurosci2000;23(Suppl):S2-7.,儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂治疗PD机制,机制：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度。甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内可稳定左旋多巴的血桨浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用代表药物：恩他卡朋,25,26,其它多巴胺能药物MAO-B抑制剂治疗PD机制,司来吉兰和雷沙吉兰选择性MAO-B抑制剂；在高剂量时不具选择性高剂量时具有酪胺引起的高血压风险（“奶酪效应”）对帕金森病有对症治疗作用神经保护作用作用机制对MAO-B的不可逆抑制，促进神经活性胺的氧化脱氨基反应，延长多巴胺的利用通过其它途径增强儿茶酚胺能神经元活性潜在的神经保护特性，包括保护线粒体膜、抗细胞凋亡和减少氧化应激,FabbriniG,etal.ClinNeuropharmacol.2012May;35(3):134-40.OlanowCW,etal.MovDisord.2008Nov15;23(15):2194-201.,27,其它多巴胺能药物MAO-B抑制剂代表药物,司来吉兰(Selegiline)司来吉兰在帕金森病中所用的剂量是一种选择性不可逆的单胺氧化酶B型抑制剂，可加强多巴胺能在大脑中的功能在中末期帕金森患者服用左旋多巴5年及以上的时间研究表明，司来吉兰改善疾病导致患者残疾，减少了计末效应的运动波动症状，也导致减少的左旋多巴剂所需剂量和使用频次雷沙吉兰(Rasagiline)MAO-B抑制剂雷沙吉兰在动物模型中被证实是具有神经保护作用的一类抗凋亡剂TheADAGIO研究表明在帕金森早期患者使用更佳，此益处可持续约18个月，但机理不明，可能保护由于多巴胺耗竭导致的基底神经节损伤有关,ThomasMller,MllerTranslationalNeurodegeneration2012,1-10,28,非多巴胺能类抗帕金森病药物抗胆碱能类药物概述,作用机制：由于多巴胺缺失而出现的相对胆碱能超敏状态类胆碱能药物可加重帕金森病症状，而抗胆碱能药物（例如苯海索、苯托品）可改善帕金森病症状通常用于以震颤为主的较年轻的帕金森病患者缺点：缺乏关于疗效和耐受性的数据限制其使用的常见副作用认知副作用：记忆损害、突发性意识模糊、幻觉、镇静状态、烦躁不安运动障碍外周抗毒蕈碱副作用：口干、便秘、恶心、出汗功能受损、心动过速尤其在男性中有尿潴留现象,SchapiraAH,etal.PrinciplesoftreatmentinParkinsonsdisease.SchapiraAH.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2005Nov;76(11):1472-8.,29,非多巴胺能类抗帕金森病药物金刚烷胺作用机制,作用机制NMDA拮抗剂，如金刚烷胺，通过间接的多巴胺刺激作用，特别是注射硫酸金刚烷胺来改善运动症状对于帕金森病症状具有轻微的改善作用，但是需要更多临床试验支持相对于震颤控制，对于运动迟缓和肌强直的控制更有效通常认为不适于帕金森病的单一治疗主要作用：辅助用药金刚烷胺可能在治疗幻觉、精神病、失眠及水肿有一定作用,M.HorstinkM,etal.EurJNeurol2006;13;170-85.ThomasMller,MllerTranslationalNeurodegeneration2012,1-10,30,多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的地位和优势,较年轻的早期帕金森病患者的多巴胺能神经元尚可代偿，受体激动剂可作为一线治疗药物少见运动并发症延缓左旋多巴的使用以及相关的运动并发症良好的耐受性避免麦角类多巴胺激动剂罕见但严重的纤维变性反应,心脏瓣膜病多巴胺受体激动剂单一治疗可在某些患者中提供多年的运动症状控制,PritchettAM,etal.MayoClinProc2002;77:1280-6.RascolO,etal.NEnglJMed2000;Volume342(20);1484-1491ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;287:1653-61.WhoneAL,AnnNeurol2003;54:93-101.etal.,31,不同受体亚型的临床作用,中脑边缘多巴胺系统中的D3受体可能涉及认知、情绪和行为优先刺激D3受体（D3优先）可解释多巴胺受体激动剂如普拉克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征,GuttmanM,JaskolkaJ.ParkinsonismRelatDisord2001;7:231-4.MissaleC,etal.PhysiolRev1998;78:189-225.PierceyFM.ClinNeuropharmacol1998;21:141-51.WillnerP.IntClinPsychopharm1997;12(Suppl3):S7-14.ReprintedfromKvernmoT,etal.ClinTher2006;28:1065-1078.BrechtHM.AktNeurol1998;25:S310-S316.,优先刺激D3受体的可能临床作用,D3受体的选择性,受体结合力（ki)：数值越高，与D3受体亲和力越高（与D2受体比较）,刺激D2受体主要改善运动症状在动物模型中刺激D1受体可产生运动障碍（异动症）,32,多巴胺受体激动剂的受体结合特点,除了溴隐亭，所有D2家族激动剂的D3/D2亚型亲和比率1NA：去甲肾上腺素；5-HT：5-羟色氨酸；,TheresaAetal.C