丙肝研究进展.ppt

志存高远引领未来,新型小分子药物研发,临床阶段：小分子靶向药物联合治疗方案应用于常规治疗,阶段I：临床经验性治疗,阶段III：丙肝特异靶向抗病毒治疗的研发(STAT-C),WeisbergIS,SigalSH,JacobsonIM.CurrentHepatitisReports.2007;6:75-82.,病毒动力学优化用药剂量特殊患者人群无应答患者,阶段II：完善治疗策略,1990-2000,2000-2010,2011-,未来,丙肝药物的研发推动治疗策略的进展,潜在的新型小分子药物作用靶点,HCV多聚蛋白结构,NS3蛋白酶结构域,NS5BRNA依赖的RNA多聚酶,C,E1,E2,p7,NS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A,NS5B,NS3解旋酶结构域,NS3/NS4A双功能蛋白酶/解旋酶,LindenbachBD,RiceCM.Nature.2005;436:933-938.,关于丙肝新型药物的研发，以下说法哪个是错误的EA、近期最有可能获得临床突破的药物是治疗性疫苗EB、派罗欣是未来丙肝联合治疗方案的平台EC、罗氏研发方向涵盖了多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂ED、大部分小分子药物选择与派罗欣开展联合研究,请发送题目选项，如“EA”与投票。,研究重点多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,细胞酶,进入抑制剂,多聚酶,蛋白酶,解旋酶,受体进入,未来丙肝治疗方案的基础用药,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,派罗欣将作为未来丙肝联合治疗方案的平台,小分子酶类抑制剂的研究进展,R7128,胞苷酸类似物PSI-6130的前体药物NS5B多聚酶抑制剂,R71281000mgb.i.d.+派罗欣/RBV,R7128研究设计基因1型,R71281500mgb.i.d.+派罗欣/RBV,R7128500mgb.i.d.+派罗欣/RBV,N=20,N=25,N=20,4周,Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.,安慰剂b.i.d.+派罗欣/RBV,N=16,R7128+派罗欣/利巴韦林可快速抑制基因1型患者体内HCV水平,19%,88%,0,20,40,60,RVR率(%),80,30%,100,安慰剂,R7128500mgBID,各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药,R71281000mgBID,Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.,85%,R71281500mgBID,R7128研究设计基因2/3型既往无应答,R71281500mgb.i.d.+派罗欣/RBV,N=20,4周,GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.,安慰剂b.i.d.+派罗欣/RBV,N=5,R7128+派罗欣/利巴韦林更有利于基因2/3型无应答患者的治疗,60%,0,20,40,60,RVR率(%),80,100,安慰剂,各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药,90%,R71281500mgBID,GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.,R7128II期研究初步结论,R7128与派罗欣+利巴韦林联合治疗4周后，表现出显著的抗病毒效果对既往无应答患者也显示出良好的病毒抑制作用R7128治疗4周有良好的安全性和耐受性与派罗欣+利巴韦林组无实质性差异未发现有血象或其他毒副作用,GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD;Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.,R7227（ITMN-191）NS3/4A蛋白酶活性位点的非共价抑制剂,根据分子结构设计优先暴露于肝脏正在进行Ib期临床研究,R7227（ITMN-191）Ib期研究设计,安慰剂，n=8,安慰剂，n=2,300mgq12h，n=8,100mgq12h，n=8,100mgq8h，n=8,200mgq12h，n=8,200mgq8h，n=8,初治患者,既往无应答患者,14天,ForestierN,etal.2008,AASLD.,R7227（ITMN-191）单药治疗,Ib期研究显示R7227（ITMN-191）单药具有明显的病毒抑制能力,时间（天）,HCVRNA中位log10值,开始用药,ForestierN,etal.2008,AASLD.,7,6,5,4,3,2,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,安慰剂,100mgq12h,100mgq8h,200mgq12h,200mgq8h,300mgq12h(NR),R7227(ITMN-191)Ib期三联治疗研究,HCVRNA中位log10值的变化值(IU/ml),时间（天）,开始用药,HCV基因1型初治患者，采用ITMN-191(R7227)联合派罗欣+RBV治疗14天，第15天检测HCVRNA水平,安慰剂,300mgq8h,100mgq8h,400mgq12h,200mgq8h,600mgq12h,900mgq12h,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,R7227（ITMN-191）研究初步结论,ITMN-191是一种口服、高效的选择性HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂ITMN-191具有理想的疗效、药代动力学和安全性标准联合治疗方案中，加入直接针对病毒蛋白酶的抑制剂有助于提高病毒学应答率,ForestierN,etal.2008,AASLD.,Telapravir(VX-950)与派罗欣联合治疗慢性丙肝患者的研究,随机、安慰剂对照、临床II期试验,Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79),派罗欣+RBV,Telaprevir+派罗欣+RBV(n=79),Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17),派罗欣+RBV,基因1型初治患者*(N=250),12周,*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。,24周,48周,PROVE1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）,48周随访,安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75),随访24周,McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.,60周随访,随访24周,A,B,C,D,PROVE1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,A:SOC,B:Telaprevir+36周,C:Telaprevir+12周,D:Telaprevir,McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.,48周随访,（周）,48,0,安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82),Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81),Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82),24,12,派罗欣+RBV,Telaprevir750mg/8小时+派罗欣(n=78),4,A,B,C,D,PROVE2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCVRNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。A组：若12周下降2log，且24周HCVRNA仍未转阴，则停止治疗。,基因1型初治患者*(N=323),随访24周,60周随访,60周随访,ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.,14%,20%,68%,48%,62%,29%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,A:SOC,B:Telaprevir+12周,C:Telaprevir,D:Telaprevir-RBV,PROVE2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.,PROVE1/PROVE2的研究结论,治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高的病毒学应答率基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高的SVR率PROVE2研究在未使用RBV的治疗组中，复发率和突破率明显上升（突破率RBV组:非RBV组；3%:24%）皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣+RBV组中皮疹较为严重,McHutchisonetal,EASL2008;Dusheikoetal,EASL2008.,PROVE3Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者,周,48,0,安慰剂+派罗欣+利巴韦林,TVR750mgq8h+派罗欣+利巴韦林,TVR750mgq8h+派罗欣,基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=453,24$,12,180g/wk1000-1200mg/d首剂的负荷剂量为1125mg若未获得EVR(下降2log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件$若HCVRNA仍为阳性，则中止治疗,派罗欣+利巴韦林,TVR750mgq8h+派罗欣+利巴韦林,A,B,C,D,安慰剂+派罗欣+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,随访24周,随访24周,随访24周,随访24周,McHutchisonetal,AASLD2008,oral,PROVE3中期分析：D组患者治疗结束随访12周的SVR率,0,10,20,30,40,50,60,70,获得SVR-12的患者(%),41%,72%,52%,44%,所有患者,早先的无应答患者*,早先的复发患者,早先的突破患者,患者采用TVR+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周,80,*NR=在早先的治疗过程中HCVRNA始终保持阳性,115,66,40,9,McHutchisonetal,AASLD2008,oral,D,D,D,D,PROVE3中期分析：Telaprevir治疗组的不良事件停药率明显较高,0,5,10,15,20,25,30,35,停药率(%),30%,10%,5%,13%,A组,至36周时，患者由于不良事件的停药率,McHutchisonetal,AASLD2008,oral,B组,C组,D组,PROVE3研究结论,对于以往无应答、部分应答或者复发患者，采用三联疗法（Telaprevir派罗欣RBV）可取得良好的病毒应答率药物安全性值得关注派罗欣是患者再次抗病毒治疗三联疗法的基石,McHutchisonetal,AASLD2008,oral,新药物与PEG-IFN联合应用的研究未来可能最快上市的Telaprevir(VX-950),II/III期临床试验见,2007/12,免疫调节剂的研究进展,AlbuferonIIb期研究设计,周,72,0,Albuferon900mcg/2周+利巴韦林,Albuferon1200mcg/2周+利巴韦林,Albuferon1200mcg/4周+利巴韦林,基因1型慢性丙肝初治患者，n=458,48,派罗欣180g/周+利巴韦林,A,B,C,D,随访24周,AASLD2008,Albuferon治疗组与派罗欣治疗组的SVR率基本相同,ITT分析,AASLD2008