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EASL亮点PeterJansen荷兰阿姆斯特丹医学中心肝脏中心,第43届欧洲肝病研究学会年会2008年4月2327日意大利米兰,非酒精性脂肪性肝病,第43届欧洲肝病研究学会年会2008年4月2327日意大利米兰,肝硬化,脂肪变性（患病率30%）,纤维化,NASH，脂肪性肝炎（患病率2%3%）,HCC,几乎每2个病例中就有1例脂肪肝逆转（8.5年）BedignietHepatology2007;46:1387-91,NASH：非酒精性脂肪性肝炎；HCC：肝细胞癌,非酒精性脂肪性肝病,新出现的肝细胞癌危险因素：糖尿病增加慢性肝病和HCC的危险,ElSeragHBetal,Gastroenterology2004;126:460-468,824,263例住院的美国退伍军人（19851990年）。病例对照研究。随访期间HCC例数：317例糖尿病（2.39105人-年）515例对照（0.87105人-年）,CalleEEetal,NEnglJMed2003;348:1625-1638,肥胖是美国肝细胞癌死亡的一个重要原因,癌症预防研究II，1982。前瞻性队列研究900,000美国人HCC的死亡RR：4.52（男性）vs1.68（女性）。,RR：相对危险度,死亡相对危险度（95%可信区间）,非酒精性脂肪性肝病患者的总死亡率和肝病相关死亡率较高,JanusOng,AngelaPitts,ZobairM.YounossiInovaFairfaxHospitalInovaHealthSystemFallsChurch,Virginia,USA,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）,是慢性肝病恶化最常见的病因之一然而，大部分NAFLD自然病史资料来自三级医疗保健中心和1个社区队列梅奥诊所的研究人员在社区队列研究报告中指出：NAFLD患者的死亡率较高肝脏疾病是NAFLD患者的第三大死因,然而，这些研究被批评为不能准确反映一般人群（选择偏倚、转诊偏倚48:S15,患者和方法,2002年1月至2007年4月入选189例重度酒精性肝炎患者所有患者均接受泼尼松龙40mg/d治疗根据两个不同阶段对感染事件进行分类：,泼尼松龙,类固醇治疗前感染,类固醇治疗后（2个月）感染,患者和方法：感染筛查,胸部X线血培养腹水检查尿液分析每周监测血清C反应蛋白,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,患者和方法：（3）,入选标准：近期出现黄疸（3个月）肝脏生化检查提示有酒精性肝炎经颈静脉穿刺肝脏活检Maddrey判别函数32排除标准：活动性胃肠道出血（15天）癌症HBV或HIV阳性,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,患者和方法：（4）,入院时收集的变量：年龄、酒精摄入量腹水、肝性脑病生物学参数：MELD评分、Maddrey判别函数、胆红素、国际标准化比值（INR）、白蛋白、AST、肌酐、白细胞、中性粒细胞计数第7天时评价胆红素水平（计算Lille模型）,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,方法（5）,根据Kaplan-Meier方法估算生存率的预后参数，并与Log-rank检验结果进行比较。采用意向性治疗分析法评估生存率采用Cox模型评价独立的预后参数,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,类固醇治疗前感染,泼尼松龙,类固醇治疗前感染,类固醇治疗后（2个月）感染,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,感染分布状况（n=47）,SBP和菌血症（n=21）,肺部感染（n=4）,泌尿系感染（n=16）,44.7%,8.5%,34%,12.8%,2例患者死于类固醇开始治疗前的感染,诊断感染后7天（95%CI:58天）开始糖皮质激素治疗,其他（n=6）,SBP：自发性细菌性腹膜炎,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,生存率,0,25,50,75,100,0,15,30,45,60,时间（天）,生存率（%）,68%7%,72%4%,开始类固醇治疗前发生感染的患者,开始类固醇治疗前未发生感染的患者,p=0.5,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,类固醇治疗后感染,泼尼松龙,类固醇治疗前感染,类固醇治疗后（2个月）感染,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,感染分布状况（n=41）,SBP和菌血症（n=12）,肺部感染（n=15）,泌尿系感染（n=8）,其他（n=6）,29.3%,36.6%,19.5%,14.5%,发生感染的中位时间：开始类固醇治疗后14（924）天,1例患者再次出现类固醇开始治疗前的感染（肺部感染）,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,感染和类固醇治疗无效,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,有效患者,无效患者,42,6%,9%,p0.000001,类固醇治疗期间的感染发生率%,6个月生存率：83%,6个月生存率：25%,类固醇治疗无效是解释感染发生的主要因素,结论,重度酒精性肝炎增加感染的危险度开始类固醇治疗之前应完成系统性筛查感染不是类固醇治疗的禁忌证患者在糖皮质激素治疗欠佳时会出现感染Lille模型可预测疗效,LouveteaEASL2008Abstract34SupplJHep2008;48:S15,自身免疫性肝炎,第43届欧洲肝病研究学会年会2008年4月2327日意大利米兰,布地奈德3mgTID治疗自身免疫性肝炎优于泼尼松与硫唑嘌呤联合治疗,M.P.Manns*,M.J.Bahr,M.Woynarowski,W.Kreisel,R.Oren,R.Gnther,R.Hultcrantz,M.Prls,C.Rust,U.Spengler,F.SzalayandtheEuropeanAIH-BUC-StudyGroup,*MedicalSchoolofHannoverDepartmentofGastroenterology,HepatologyandEndocrinologyGermany,研究人员（30个地区）,国家（9个）,德国Beuers,Rust/慕尼黑，Flsch,Gnther/基尔，Galle,Kanzler/美因茨，Koletzko/慕尼黑，Kreisel/弗赖堡，Lohse/汉堡，Malfertheiner/马格德堡，Melter/汉诺威，Manns,Bahr/汉诺威，Niederau/奥伯豪森，Rodeck/奥斯纳布吕克，Spengler/波恩，Wigginghaus/奥斯纳布吕克，以色列Baruch/海法，Oren,Lurie/特拉维夫，Tur-Kaspa/佩塔克提克瓦，Zuckerman/海法，波兰俄罗斯Boron-Kaczmarska/什切青,Alexeeva/诺夫哥罗德，Isakov/莫斯科Gonciarz/索斯诺维茨，Woynarowski/华沙Radchenko/圣彼得堡匈牙利瑞典Dalmi/德布勒森，Szalay/布达佩斯Hultcrantz/斯德哥尔摩，Nemeth/斯德哥尔摩荷兰芬兰Jansen/赫罗纳Frkkil/赫尔辛基爱沙尼亚免疫血清学中心实验室Salupere/塔尔图Strassburg,Manns/河内,儿科中心,MannsMPetal.,EASL2008LateBreaker,JHepatol2008;48Suppl2:S369,对照组和泼尼松龙治疗组患者的寿命表法生存曲线,生存率,泼尼松龙,对照组,随访时间（年）,Kirketal.,Gut1980,不同口服糖皮质激素绝对生物利用度的差异,地塞米松,绝对生物利用度,泼尼松布地奈德,全身作用局部作用,目的,与口服泼尼松联合硫唑嘌呤相比，口服布地奈德诱导生化缓解无类固醇的特殊副作用,MannsMPetal.,EASL2008LateBreaker,JHepatol2008;48Suppl2:S369,自身免疫性肝炎的治疗,试验设计,前瞻性，多中心、多国家研究,随机、双盲、双模拟、活性对照、2个平行组的研究,组,组,入选/排除标准,入选标准,年龄1070岁,根据Alvarezetal.1999诊断AIH,第1次诊断AIH或,之前诊断的AIH处于活动状态,排除标准,有肝硬化或门脉高压的症状*,有肝病共病（如：HBV、HCV、PBC）,急性肝衰竭,主要疗效指标,在6个月、双模拟阶段的最后一次个人就诊时达生化缓解（AST和ALT在正常范围内）和6个月治疗期内无类固醇的特殊副作用,完全缓解,MannsMPetal.,EASL2008LateBreaker,JHepatol2008;48Suppl2:S369,类固醇特殊副作用的定义,类固醇特殊副作用中已知的有8个症状（SSSE）,患者入组,布地奈德,泼尼松,接受治疗/安全性数据,完成者,未完成退出者,人群分析,意向治疗全分析集（FAS）,符合方案集（PP）,筛查患者例数：307例,%,6个月时的完全缓解率,p=0.00001*,P=0.00004*,*单侧渐进式卡方检验比较两组的缓解率,47.0,18.4,46.1,17.1,MannsMPetal.,EASL2008LateBreaker,JHepatol2008;48Suppl2:S369,无类固醇特殊副作用的患者,布地奈德,泼尼松,位移渐进式卡方检验比较两组的患者比率（单侧）,布地奈德治疗的患者出现类固醇特殊副作用的比例显著降低,总结,布地奈德和泼尼松与硫唑嘌呤联合治疗自身免疫性肝炎均有效,布地奈德在6个月内诱导的生化缓解率优于泼尼松龙（AST和ALT在正常范围内）,结论,基于该试验优越的风险获益比以及药物本身具有的pH值依赖性释放和高首过效应，口服布地奈德似乎是自身免疫性肝炎患者和无任何肝硬化迹象患者的一个新的治疗选择。,MannsMPetal.,EASL2008LateBreaker,JHepatol2008;48Suppl2:S369,肝移植,第43届欧洲肝病研究学会年会2008年4月2327日意大利米兰,肝移植术后原发性硬化性胆管炎（PSC）复发的危险因素,E.B.Alabraba,P.Nightingale,B.K.Gunson,D.F.Mirza,J.M.NeubergerLiverUnitUniversityofBirmingham,UK,肝移植术后PSC复发的危险因素（19962006年）,Be06-08,PSC复发：50/230（22%）（中位4.1年后）无复发生存率：1年96%5年76%10年59%独立保护因素（多变量回归分析）:结肠切除术（肝移植术前或术时）P0.007非扩大供体移植标准P=0.011,Alabrabaetal.,EASL2008abstract60JHepatol2008;48:S27,未行结肠切除术的患者,欧洲肝移植注册分析ChristophSchrammI.DepartmentofMedicineUniversityMedicalCenterHamburg-EppendorfforELITA,自身免疫性肝炎患者的移植预后,19882006年间34811例肝硬化患者肝移植的适应征,/publi/results.php3?id_rubrique=48,病毒感染相关41%,酒精性肝硬化33%,原发性胆汁性肝硬化（PBC）11%,病因不清8%,自身免疫性肝炎（AIH）4%,继发性胆汁性肝硬化1%,其他1%,患者生存率,5年生存率:AIH:73%PBC:83%酒精性肝硬化74%p0.001,PBC,酒精性肝硬化,AIH,生存率,肝移植后时间（周）,SchrammeaEASL2008Abstract106SupplJHep2008;48:S47,死于感染的几率,AIHvsPBC:HR1.8（95%CI1.22.6）p=0.002,PBC,酒精性肝硬化,AIH,累计死亡率,肝移植后时间（周）,SchrammeaEASL2008Abstract106SupplJHep2008;48:S47,受者年龄对患者生存率的影响,PBC患者年龄50岁：81%（p0.001）,AIH,生存率,75岁Child-Pugh评分为B或CAIH-重叠综合征/免疫抑制剂干预措施：入选时开始UDCA治疗终点：肝移植肝病相关死亡非肝病相关死亡,荷兰多中心PBC队列研究,患者和方法（I）,KuipereaEASL2008Abstract146SupplJHep2008;48:S63,PBC预后分期,患者和方法（II）,在入选时根据血清胆红素和白蛋白进行PBC分期：,早期两者均正常中晚期有一项不正常晚期两项均不正常,KuipereaEASL2008Abstract146SupplJHep2008;48:S63,结果（II）,结果,KuipereaEASL2008Abstract146SupplJHep2008;48:S63,02468101214随访时间（年）,1.00.20.0,未移植患者生存率,早期PBC,结果（III）,75%-15年,KuipereaEASL2008Abstract146SupplJHep2008;48:S63,中晚期PBC,结果（IV）,42%-15年,75%-15年,KuipereaEASL2008Abstract146SupplJHep2008;48:S63,1.00.20.0,02468101214随访时间（年）,未移植患者生存率,晚期PBC,结果（V）,19%-15年,75%-15年,42%-15年,KuipereaEASL2008Abstract146SupplJHep2008;48:S63,生存率与荷兰人群比较,结果（VI）,p=0.179,p30:100,000）,低度恶性或无可用数据（3:100,000）,中度恶性（330:100,000）,McGlynnKetal,IntJCancer2001,近期HCC发病率的变化,-40,-20,0,20,40,60,80,100,120,-30,-24,-20,-18,10,12,14,21,46,50,71,83,90,108,新加坡，华人,西班牙，萨拉戈萨,印度,孟买,中国,上海,瑞士，日内瓦,香港,新西兰，毛利人,新西兰，非毛利人,日本，大阪,英国，泰晤士,加拿大，艾伯塔省,意大利，Varese,法国，下莱茵,澳大利亚，新南威尔士州,全球第5位最常见的癌症。每年新发病例超过600,000例（IARC2002）,FerlayetalGlobocan2000,LyonIARCPress2001,FromM.ColomboSofAEASL2008,晚期HCC:索拉非尼提高生存率，降低肿瘤进展：TheSHARP研究,LlovetJMetal,JClinOncol2007;25:LBA1（MeetingAbstracts）,索拉非尼：多激酶抑制剂，可阻断RAF/MEK/ERK途径，抑制HCC患者肿瘤血管生成，并诱导肿瘤细胞凋亡。（LiuLetal,CancerRes2006;66:11851-11858）,索拉非尼延长生存时间44%,索拉非尼延长进展时间73%,FromM.ColomboSofAEASL2008,根据HCC的临床分期进行个体化治疗,AdaptedfromLlovetJMetal,Lancet2003;362:19071917,肝移植,与疾病相关,No,增加,FromM.ColomboSofAEASL2008,PEI：经皮无水乙醇注射,RF：射频消融,西罗莫司治疗晚期肝癌患者的肝硬化的初步研究,T.Decaens1,A.Luciani2,E.Itti3,A.Hulin4,M.Hurtova1,ALaurent5,D.Cherqui5,A.Mallat1andC.Duvoux1HpitalHenriMondor-Crteil-FRANCE1Servicedhpato-gastroentrologie;2Servicedimageriemdicale;3Servicedemdecinenuclaire;4Servicedepharmacie;5Servicedechirurgiedigestive,m-TOR途径,TKR,生长因子受体,mTOR,增殖迁移,肿瘤细胞,内皮细胞,m-TOR抑制剂,Temsirolimus已获准用于肾癌,DecaenseaEASL2008Abstract28SupplJHep2008;48:S13,目的,评价西罗莫司治疗晚期HCC的疗效和安全性,DecaenseaEASL2008Abstract28SupplJHep2008;48:S13,患者,2007年2月至6月期间HenriMondor医院的14例患者入选标准晚期HCC肝硬化Child-Pugh评分C12肌酐清除率60ml/min排除标准无可测量病灶的HCC血小板计数30,000/mm3中性粒细胞计数1,500/mm3,DecaenseaEASL2008Abstract28SupplJHep2008;48:S13,方法,西罗莫司（雷帕鸣，2mg）:30mg口服，每周1次直至肿瘤进展、死亡或相关的SAE随访两月一次：标准的生物学检测每月一次：临床检查血清甲胎蛋白（AFP）MRI,SAE：严重不良事件,MRI：磁共振成像,DecaenseaEASL2008Abstract28