药理学总论总论.pptx

,药理学总论,2013/2,第一章绪言,药理学任务,action,mechanismindication,adversereaction,contraindication,药效动力学,药物,机体,absorption,distributionmetabolism,excretion,药代动力学,发展简史,中医药,近代药理学的发展,现代药理学及其分支,新药药理学研究:临床前,药效学,药动学,安全性(毒理学试验),一般药理学毒性,急性,慢性,特殊,新药药理学研究:临床期,I期临床:健康志愿者,II期临床:小规模病人III期临床:全面临床测试IV期临床:上市后监视,第二章药物代谢动力学,跨膜转运,被动转运:不耗能,简单扩散,脂溶扩散,水溶扩散(膜孔扩散)滤过,特点：不耗能；无载体；无饱和；无竞争,影响因素：浓度差；脂溶性；解离度；pH,易化扩散(载体转运),跨膜转运,主动转运:又称逆流转运,消耗能量,原发性继发性,特点：耗能；载体；饱和；竞争,药物转运体,膜动转运,胞饮/胞吐,体内过程,吸收：从给药部位进入血液,分布：从血液进入组织代谢：体内处理排泄：,吸收,消化道:接触面积大/环境复杂/影响因素多,非消化道,注射:皮下/肌肉,呼吸道:气管/肺泡,皮肤/黏膜:方便,（其他）,影响因素:,药物理化性质：脂溶性、解离度、分子量,制剂,首关效应吸收环境,分布,血浆蛋白的结合：饱和、竞争器官血流量/膜通透性组织亲和力,体液的pH/解离度药物转运体,体内屏障,血脑屏障(bloodbrainbarrier),胎盘屏障(placentalbarrier),血眼屏障（blood-eyebarrier),代谢,药物在体内发生的结构变化,活化,药物,水溶性增加,酶,灭活,第一相:氧化、还原、水解反应第二相:结合,代谢/代谢酶,部位:肝、其他组织,主要酶系:细胞色素P-450（CYP450）,专一性酶/非专一性酶P-450,多种异构酶组成的一组酶,特异性差(催化脂溶性高的药物)需分子氧、辅酶I及辅酶II,代谢:酶的诱导和抑制,诱导,使肝药酶合成加速或降解减慢,诱导药物:苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等,抑制,抑制途径:酶活性/酶含量,抑制药物:氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等,消除,肾脏,滤过/分泌/重吸收,影响因素:pH,血压,血容量等,胆汁,肠肝脏循环,乳腺,被动转运,弱碱性药物易排出,肠液、唾液、泪水或汗液,与血药浓度有一定相关性,药物速率过程,药动学,目标:药物在体内的分布及变化规律工作:血药浓度,组织药物浓度,速率过程:一级动力学,dC/dt=-kCC,t,=C,0,e,-kt,单位时间内转运或消除某恒定比例的药量,k,速率常数,t=0.693/k消除半衰期,1/2,速率过程:零级动力学,dC/dt=-k,0,C=C-ktt00,单位时间内吸收或消除相等量的药物t=C/2k,1/2,0,0,t,1/2=0.693/k,半衰期随给药剂量或浓度而变化,速率过程:非线性动力学,-dC/dt=VC/(k+C)mm,Ckm,零级动力学,Ckm一级动力学,t=C/2V,1/2,0,m,房室模型,开放性一室模型,Ka,D,CVd,Ke,E,开放性二室模型,K12,Ka中央室,周边室CV,D,CV,1,1,K21,2,2,Ke,E,二室模型,C=Ae+Be,-t,-t,半衰期t及其意义,1/2,确定给药的时间间隔,估计药物达稳态时间:4-5t1/2估计药物消除时间:4-5t1/2,评价身体功能状态,评价药物合用的合理性,表观分布容积V,d,动态平衡时，体,物在体内分布达到,内药量与血药浓度的比值,以Vd或V表示,V=D/C,意义:药物在组织中的分布范围与结合程度,生物利用度bioavailability,药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度,受制剂和人体的生物因素,绝对生物利用度F=(AUC/D)/(AUC/D),po,po,iv,iv,100%,相对生物利用度F=(AUC/D)/(AUC/D),t,t),r,r,100%,总体清除率,在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被,清除，其单位为mlminkg-1,-1,肾清除率(CLr)肝清除率(CLh),清除率等于表观分布容积乘消除速率常数ke：,CL=V,d,ke或0.693V,d,/t1/2,第三章受体理论与药物效应动力学,药物作用性质,兴奋/兴奋药:生理生化功能增强,抑制/抑制药:减弱,抗生素,补充治疗,药物作用的方式,局部作用:用药局部,全身作用:药物吸收分布后作用,局部作用身作用,全,药物作用的两重性,治疗作用,对因治疗对症治疗,不良反应(ADRs):治疗作用无关的反应,药物作用的选择性,什么是选择性,选择性绝对存在,选择性的相对性,用药过程中对选择性的要求,不良反应,副作用:治疗量,毒性反应:毒性剂量（剂量过大、时间过长）,过敏反应:异常的免疫反应,继发反应:治疗作用引起的后遗效应:药物浓度已很低致畸、致癌、致突变作用,受体,配,体,蛋白识别放大,体内,中小分子,受体特性,特异性(specificity)高亲和力(highaffinity)饱和性(saturality),可逆性(reversibility),亚型/分布/特征配体结合试验资料与药理活性的相关性,受体类型,细胞膜受体细胞浆受体细胞核受体,根据受体分布,含离子通道受体G蛋白偶联受体激酶偶联受体核受体,根据受体功能,受体调节,受体数目和亲和力的变化称受体调节,向下调节和向上调节,包括功能和数量,同种调节和异种调节,调节的受体种类是否相同,脱敏,受体作用及机制,信号的转导:,受体/离子通道/酶/载体分子等,信号转导机制:极其复杂,环腺苷酸(cAMP),环鸟苷酸(cGMP),第二信使,对受体的作用方式:激动/拮抗,兴奋受体？产生效应？,激动剂:完全激动剂,亲和力高;内在活性高;,部分激动剂:,亲和力高;内在活性低;,拮抗剂:,亲和力?;内在活性无;,反向激动剂,拮抗剂,竞争性拮抗剂,与激动剂相互竞争相同的受体,非竞争性拮抗剂,妨碍激动剂与特异性受体结合可逆/不可逆,药物量效关系,量反应/质反应,最小有效量(阈剂量)起效的最小剂量,极量,出现疗效的最大剂量,最小中毒量,出现中毒症状的最小剂量,半数有效量(ED50)半数致死量(LD50),E,100,a,bc,50,药物的内在活性及其与受体的亲和力对量效关系的影响,C,EC50y,E(%)100,z,x,效价/效能,50,EC50EC50EC50,C,x,y,z,非受体作用机制,渗透压作用脂溶,影响pH结合,其他,药物构效关系,药物的化学结构与药理作用有密切关系存在于一切药物中,化学结构立体构象光学构象,影响药物作用的因素,机体因素,心理,年龄:体重、体液和脂肪含量等性别:生理机能差异病理状态:肝、肾功能个体差异:,遗传因素:,种属或民族差异:,药物因素