化疗药物

,肿瘤内科治疗化疗药物分类及作用机制重庆市肿瘤医院肿瘤内科 李代蓉,肿瘤内科治疗简介抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物分类常用抗肿瘤药物,肿瘤内科治疗简介抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物分类常用抗肿瘤药物,肿瘤治疗的常用手段,肿瘤内科治疗,肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一,肿瘤化疗发展简史,一般把1942年Gilman，Goodman等试用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年Farber成功地应用氨甲喋呤治疗一例小儿白血病患者作为现代肿瘤化疗的开端1972年美国开始进行肿瘤内科专科考试颁发专科证书在1989年欧洲首次在伦敦举行肿瘤内科专科资格考试肿瘤药物治疗成为一个独立的专科，大大促进了化学治疗研究的发展,肿瘤化疗发展简史,1941年 氮芥淋巴瘤（ Gilman） 1941年 雌激素前列腺癌（Higgins） 1943年 烷化剂恶性淋巴瘤1961年 联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年 用L1210模型确立化疗药动学（Skipper） 1966年 抗癌药物药理学研究（Bruce）1966年 大剂量化疗（DjeRassi）1968年 提出肿瘤内科学（Karnofsky）1985年 倡导过继性免疫疗法（Rosenberg）1991年 首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗21世纪 靶向治疗,抗肿瘤药物发展的里程碑,20世纪40年代：氮芥治疗淋巴瘤20世纪50年代：CTX、5-Fu等药物的研发20世纪70年代：CDDP、ADM等药物20世纪90年代：紫杉类药物21世纪：分子靶向药物某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史就是药物发展的历史,我国对肿瘤化疗的贡献,自行研制的抗肿瘤药物：更生霉素、消瘤芥、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、羟基喜树碱等三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱治疗急粒及慢粒白血病（70年代）全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病三氧化二砷As2O3治疗APL羟基喜树碱治疗肝癌、膀胱癌、卵巢癌、胃肠道癌等N-甲酰溶肉瘤素治疗睾丸精原细胞瘤（吴桓兴 1960年）,肿瘤化疗发展现状,抗肿瘤药物药代动力学和药效学不断更新：减少药物毒性，提高疗效不同作用机制新药的不断开发：生物反应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤血管生成抑制因子等综合治疗模式的进一步应用,肿瘤化疗疗效现状,1. 可以根治的肿瘤（治愈率30%） 滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2. 可延长生存时间（治愈率30%) 急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3. 姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病,肿瘤化疗疗效现状,4.综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期） 乳腺癌（期 ） 肺癌（A期） 卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式） 尤文氏瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌,肿瘤化疗适应证,全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗,肿瘤化学治疗目的,根治性化疗（Curative Chemotherapy）辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）姑息性化疗（Palliative Chemotherapy）研究性化疗（Investigative Chemotherapy）,根治性化疗,适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准化疗方案足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔,辅助性化疗,原发肿瘤经手术后给予的全身化疗消灭可能存在的亚临床微小转移灶，防止肿瘤复发，转移术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗降低临床分期，缩小手术范围，增加手术切除率，减少手术损伤，消除可能存在的亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤等,姑息性化疗,晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等,肿瘤内科治疗简介抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物分类常用抗肿瘤药物,肿瘤细胞周期动力学,细胞增殖周期 cell cycle of proliferation从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束的全过程分为4期：G1 S G2MG1期 DNA合成前期S期 DNA合成期G2期 DNA合成后期M期 有丝分裂期,肿瘤细胞增殖周期,肿瘤细胞周期动力学,增殖细胞 M期，G1期，S期和G2期非增殖细胞 静止（G0）期细胞 无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞,肿瘤细胞周期动力学,不同肿瘤的细胞周期时间不同细胞增殖周期的时间决定了肿瘤生长的最大速率，期的相对时间可能对某些化疗药物敏感性有关癌细胞的细胞周期比正常细胞的细胞周期快，事实上许多肿瘤细胞增殖比正常细胞慢，但正常细胞在G1 ，及2 处有控制点，受53控制，1控制点受CyclinD及其联系的CDK4及CDK6的调控,肿瘤细胞周期动力学,生长比率（growth fraction,GF） 肿瘤中处于指数分裂增殖的细胞占全部肿瘤细胞群的比例GF越高，化疗越敏感增长迅速的肿瘤GF接近1（细胞死亡的比例较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间）对药物最敏感有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分,肿瘤细胞周期动力学,倍增时间（DT） 细胞总数/体积增加一倍所需的时间肿瘤细胞的数目-肿瘤细胞在相当时间内呈指数生长，一个肿瘤细胞经30次倍增，细胞数达到109，直径1cm，重1g-临床可诊断当肿瘤增大到一定时，生长比率减小，肿瘤倍增时间延长，生长曲线变平,抗肿瘤药物药代动力学,药物代谢动力学（Pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科药物分布房室模型概念：视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室,抗肿瘤药物药代动力学,房室模型分类一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,抗肿瘤药物药代动力学,药物消除动力学一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学;因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关,抗肿瘤药物药代动力学,一级动力学：在一定时间内一定浓度的药物能够杀伤一定比例的肿瘤细胞二室模型,抗肿瘤药物药代动力学,药物代谢动力学重要参数消除半衰期（half-life, T1/2）:血浆药物浓度消除一半所需时间生物利用度(Bioavailability)：药物到达全身血循环内的相对量和速度,肿瘤内科治疗简介抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物分类常用抗肿瘤药物,抗肿瘤药物的分类(一),根据化疗药物对细胞增殖周期及时相的不同作用细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物,周期非特异性药物,对处于静止状态的G0期细胞和进入细胞周期的细胞均能起作用杀伤力较强，作用强而快剂量反应曲线接近直线浓度依赖型药物浓度越高，杀伤作用越大剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍对G0期细胞有作用，即对GF低的肿瘤有作用宜静脉一次注射,周期特异性药物,单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞作用弱而慢需要一定时间才能发挥杀伤作用剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素时间依赖型宜缓慢静脉滴注或肌肉注射,周期非特异性药物,烷化剂：环磷酰氨（CTX）、氮芥(HN2)、异环磷酰氨(IFO)、噻替派(TSPA ）抗生素：丝裂霉素(MMC) 阿霉素(ADM)表阿霉素（E-ADM）亚硝脲类（能通过血脑屏障）：卡氮芥(BCNU) 环己亚硝脲(CCNU) 甲环亚硝脲（司莫司汀Me-CCNU）杂 类：甲酰溶肉瘤素（DTIC） 顺铂(CDDP)、卡铂(CBP) 、 草酸铂（L-OHP),周期特异性药物,植物药：有丝分裂抑制剂-长春新碱(VCR)-M期 长春酰胺（VDS）-M期去甲长春花碱(NVB)-M期 微管聚合稳定剂-紫杉醇(Taxol)-M期多西紫杉醇 拓扑异构酶抑制剂-羟基喜树碱(OPT)-S期 CPT- 11（伊立替康） -S期 拓扑替康 拓扑异构酶抑制剂-鬼臼乙叉甙(VP-16)-M期 表鬼臼毒（VM-26）-M期抗代谢药：叶酸拮抗剂-氨甲蝶呤(MTX) S期 嘧啶类拮抗剂-5-氟脲嘧啶(5-FU)-S期 吉西他滨（健择）-S期抗生素类 平阳霉素（博莱霉素BLM）-G2期,化疗药物与细胞周期动力学关系,抗肿瘤药物的分类(一),根据化疗药物对细胞增殖周期及时相的不同作用：时相特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物,时相特异性药物,时相特异性药物对处于细胞周期某一时相的细胞作用最强抗代谢类药物；-FU、Ara-c、MTX等 植物类药:VCR,VDS,taxol等,抗肿瘤药物的分类(二）,按照药物作用靶点分类作用于DNA结构：烷化剂、蒽环类、铂类影响核酸合成：抗代谢类抑制RNA合成：放线菌素类影响蛋白质合成：紫杉类、植物碱类其他：激素类、门冬酰胺酶,抗肿瘤药物的作用机制,抗肿瘤药物的分类(三),按照药物来源与作用机制烷化剂抗代谢类抗肿瘤抗生素植物碱类激素类杂类（铂类、靶向药物等）,抗肿瘤药物烷化剂,第一个用于肿瘤治疗的化疗药物分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白质和小分子中的氨基、巯基、羟基等形成共价键，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复,抗肿瘤药物烷化剂,烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症甚至致癌亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有延迟毒性，两次给药需要间隔68周,抗肿瘤药物烷化剂,氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU甲烷基磺酸酯类：马利兰乙烯亚胺类：噻替派非典型烷化剂（不含烷化基团，但在体内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作用）：氮烯咪胺、替莫唑胺,烷化剂氮芥,氮芥Nitrogen mustard，Mustine，HN2药代动力学 静脉注射后30秒钟，90%从血中消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给药6小时或24小时血中及组织中含量很低，且无明显差别，20%以CO2形式从呼吸道排出（6小时内），由于药物变化快，原形药自尿中排出少于0.01%。适应症 淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液,烷化剂氮芥,用法用量 6 mg/m2 加N.S 10ml由静脉最好由皮管快速冲入。体腔内注射时用N.S 20-40ml稀释后在抽液后即时注入。外用5 mg加N.S 50ml稀释 主要不良反应 骨髓抑制为剂量限制性毒性 消化道反应 生殖功能影响 脱发、乏力和头晕等注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发生即时皮下注射5%-10%硫代硫酸钠或生理盐水,烷化剂环磷酰胺,环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX药代动力学 口服易吸收,1小时后血浆浓度达峰值。体内主要由肝脏代谢，t1/2为4-6.5小时，48小时内由肾排出50-70%（其中68%为代谢物，32%为原形）。活性代谢物丙烯醛对泌尿道有较强刺激作用,烷化剂环磷酰胺,适应症 广谱抗癌药 ，对多种肿瘤有效，广泛用于恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等用法用量 成人单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2,加生理盐水2030ml,静脉推，每周1次，连用2次，休息12周重复。联合用药500600mg/m2。口服每日2-4mg/kg，分次口服，连用10-14天，2-3周重复,烷化剂环磷酰胺,不良反应骨髓抑制：主要是白细胞减少，用药后1-2周最低胃肠道反应：食欲减退、中度恶心呕吐泌尿道反应：出血性膀胱炎常规剂量应用时其发生率较低其他：脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。罕见致突变或致癌作用。大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂（Mesna）以预防出血性膀胱炎,烷化剂异环磷酰胺,异环磷酰胺 Ifosfamide，IFO药代动力学 肝脏代谢，常规给药1.6-2.4g/m2，连续3-5日，5%为原形排泄。一次给予大剂量3.8-5.0g/m2 ，t1/2为15小时，80%从尿中排泄，其中50%-55%为原形。因此，分次给药可获得更好的生物效应。适应症 恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌等,烷化剂异环磷酰胺,用法用量 1.2-20.-2.0/M2加入 NS 1000ML 静脉滴注30120分钟，连续5天为1疗程。美司那 400mg 于0、4、8h各静脉冲入 。 主要不良反应 骨髓抑制 轻到中度白细胞和血小板减少常见,最低值在用药后12周 出血性膀胱 中枢神经系统毒性 与剂量有关 胃肠道反应 脱发及低血钾 免疫抑制, 不育症及继发肿瘤,烷化剂苯丁酸氮芥,药代动力学 口服吸收快而完全，1h后达峰值，t1/2约2小时，以代谢物形式由尿排泄适应症 慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵巢癌 用法用量 0.1-0.2mg/Kg.d，连续3-6周 不良反应 骨髓抑制，消化道反应轻,烷化剂亚硝脲类,卡氮芥（carmustine,BCNU,路乙亚硝脲）环己亚硝脲（lomustine,CCNU,罗氮芥）甲环己亚硝脲 (semustine,Me-CCNU, 司莫斯汀)嘧啶亚硝脲（nimustine,ACNU）。这类药脂溶性很强，易进入血脑屏障,烷化剂亚硝脲类,临床用于治疗脑肿瘤，抗瘤谱广，用于脑胶质瘤、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、胃肠道肿瘤、多发性骨髓瘤主要毒性是骨髓抑制，具有延迟性、累积性，因此在两疗程之间要有充分的时间间歇。单药的推荐剂量：BCNU 150-200 mg/ m2，静点，每6-8周重复；CCNU100-130 mg/ m2，口服，每6-8周重复；Me-CCNU 150-200 mg/ m2，口服，每6-8周重复,烷化剂嘧啶亚硝脲,嘧啶亚硝脲，尼莫司汀Nimustine，ACNU药代动力学：可通过血脑脊液屏障，7%-16%进入脑脊液，最高可达30%。脑肿瘤病人静注ACNU100-150mg，给药30分钟后脑脊液内浓度达高峰，约为血中浓度的30%适应证 脑瘤、肺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤用法用量 每次2-3mg/kg，注射用水（5mg/ml）溶解，静注或静滴或加入250mlNS或5%GS静滴，6周后重复主要不良反应 迟发性骨髓抑制，于4-6周后达最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、发热、脱发和皮疹,烷化剂替莫唑胺,替莫唑胺Temozolomide，TMZ药代动力学：口服吸收完全，可透过血脑屏障。口服1.8小时后达血药浓度峰值，清除半衰期为1.8小时，血浆蛋白结合率平均为15%。口服后立即在血浆中可以检测出TMZ的代谢物。24小时经尿排泄平均为5.6%，92%在给药后8小时内排出体外适应证 脑胶质瘤和恶性黑色素瘤 用法 150 mg/m2/d*5d口服，4周为一周期不良反应 骨髓抑制 为剂量限制性毒性反应，常在治疗第一周期发生，不累积。4度中性粒细胞或血小板减少发生率在10%以下。重度恶心和呕吐的发病率分别为10%和6%。头痛、倦怠,抗肿瘤药物抗代谢类,化学结构与正常机体代谢物质相似，和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，主要作用于S期，属周期特异性药物。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平,抗肿瘤药物抗代谢类,对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用,抗肿瘤药物抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙胞苷类：阿糖胞苷，健择嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,抗代谢类甲氨碟呤,甲氨碟呤 Methotrexate，MTX药理学 化学结构与叶酸相似，是一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，影响DNA合成 还有胸腺核苷酸合成酶抑制作用 ，干扰RNA和蛋白质的生物合成,抗代谢类甲氨碟呤,药代动力学 口服易吸收，首过效应低，主要经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度明显减缓,抗代谢类甲氨碟呤,适应症：急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等，可鞘内注射高剂量MTX-CF解救法主要不良反应骨髓抑制胃肠道反应,抗代谢类6-巯基嘌呤,6-巯基嘌呤 药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （） 肌苷酸6-MP T-IMP 腺苷酸 鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶,DNA,抗代谢类6-巯基嘌呤,代谢 肝6-MP 硫尿酸（无活性） 黄嘌呤氧化酶 （） 别嘌呤醇别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从而提高6-MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减量,抗代谢类6-巯基嘌呤,适应症：急性白血病、绒毛膜上皮癌主要不良反应 骨髓移植、肝脏损害、高尿酸血症,抗代谢类5-氟尿嘧啶,药理作用 为嘧啶抗代谢类药物，5-FU本身并无抗癌作用，在体内转变为5-氟-2/-脱氧尿苷单磷酸（FdUMP）而起作用。FdUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响细胞内DNA的生物合成，导致细胞损失和死亡。由于肿瘤组织利用嘧啶能力较正常组织强，因而可杀伤肿瘤细胞,抗代谢类5-氟尿嘧啶,药理作用 dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 掺入RNA 干扰蛋白质合成,脱氧胸苷酸合成酶,（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）,抗代谢类5-氟尿嘧啶,适应症 抗癌谱广，对多种肿瘤有效。是治疗胃癌、肠癌的首选和基本药物。有效率15-26%消化道肿瘤和乳腺癌卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌用法用量 300mg/m2静注，连用5天，3-4周重复主要不良反应：消化道反应、白细胞减少,抗代谢类5-氟尿嘧啶,甲酰四氢叶酸（CF, LV）可提高细胞内叶酸盐含量，增强“FdUMP-dTMP-TS酶”三聚体复合物的稳定性，增强对TS酶活性的抑制，从而提高5-FU的疗效，但同时使得5-FU的GI粘膜毒性增加,抗代谢类吉西他滨,吉西他滨，双氟脱氧胞苷Gemcitabine药理作用 胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷（dFdCTP抑制DNA合成药代动力学 在体内代谢成无活性代谢物(dFdU)，并自血浆中迅速清除，由尿排泄,抗代谢类吉西他滨,适应症 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌用法用量 1000mg/m2用于生理盐水250ml,静滴30分钟，每周1次，连用2周休息1周,抗代谢类吉西他滨,主要不良反应 骨髓抑制是剂量限制性毒性。主要为血小板减少，多为III 度，重度（IIIIV度）占9。IIIIV度粒细胞减少及贫血发生率分别为25、11胃肠道反应：多为轻度（88）肝肾功能损害：一过性转氨酶升高（50），轻度蛋白尿及血尿躯干、四肢斑疹及斑丘疹21其他：流感样综合症（22）、呼吸困难（18），过敏反应（5）、周围性或面部水肿（35）、乏力（32）、嗜睡（11）,抗代谢类口服的嘧啶类,呋喃氟脲嘧啶（喃氟啶 FT-207）为5-FU的掩蔽性化合物，在体内长时间滞留，缓慢地去掩蔽而释放出5-FU。为口服制剂，每日600-1200mg,饭后分2-3次服用，总量40克。主要副反应是消化道反应优福啶，为FT-207的复方片剂，每片含FT-207 50mg，尿嘧啶112mg,后者本身无抗癌作用，但在肿瘤组织中可阻碍5-FU的分解代谢。每日口服3次，每次2-3片，总量20-30克卡莫氟（HCFU）是口服的嘧啶类抗代谢剂，在体内缓慢释出5-Fu而起作用，能长时间维持很高的5-FU血药浓度，抗癌谱广，治疗指数高，副作用轻微希罗达(Xeloda)为氟脲嘧啶氨基甲酸酯，在细胞内转化成5-FU，抑制胸苷酸合成酶(TP)的活性，阻止DNA合成。由于肿瘤组织内TP活性高，因此本药对肿瘤有较高选择性。晚期乳腺癌、结肠癌、胃癌,抗代谢类阿糖胞苷,阿糖胞苷 Cytarabine，Ara-C作用：抗嘧啶药 掺入DNA 干扰DNA复制细胞死亡,Ara-C,脱氧胞苷激酶,Ara-CDP/Ara-CTP,（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）,脱氧核糖核苷酸,多聚酶,DNA,Ara-C,抗代谢类阿糖胞苷,药代动力学 静脉注射后中等量可以进入血脑屏障，肝肾代谢，肾脏排泄适应症 白血病、淋巴瘤主要不良反应 骨髓抑制,抗代谢类羟基脲,羟基脲 Hydroxycarbamide，HU药理作用 核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸还原为脱氧核苷酸药代动力学 口服吸收快，可透过血脑屏障。主要肝内代谢，尿中排泄适应症慢性粒细胞性白血病多发性骨髓瘤、头颈部癌主要不良反应骨髓抑制 白细胞减少、巨幼红细胞贫血胃肠道反应,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,蒽环类：阿霉素表阿霉素吡喃阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素阿克拉霉素楷莱米托蒽醌（结构类似化合物）亚硝脲类：链脲霉素,丝裂霉素类：丝裂霉素C放线菌素类：放线菌素D博来霉素类：博来霉素平阳霉素博安霉素,抗肿瘤抗生素蒽环类,蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是S期和G2期,抗肿瘤抗生素蒽环类,药代动力学静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型不能通过胃肠道吸收（除IDA外）不或不易透过血脑屏障（除IDA外）血浆半衰期13-50小时不等 THP、ACR约13-14小时 ADM、EPI、DNR、IDA约30-50小时主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性,抗肿瘤抗生素蒽环类,适应症；广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、白血病、乳癌、SCLC等主要不良反应 心脏毒性是剂量限制性毒性是，阿霉素累计剂量 达到550/M2时，充血性心力衰竭发生率1-4%。过去纵隔放疗、高血压、同时应用CTX可以增加此毒性常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B超，观察左心室射血指数的变化,蒽环类药物最大累积剂量阿霉素： 450-550mg/m2表阿霉素： 550-800 （800-1000mg/m2 ）吡喃阿霉素： 950mg/m2（950-1100mg/m2）柔红霉素： 600mg/m2去甲氧柔红霉素 口服： 400mg/m2 静脉： 93mg/m2 （ 170mg/m2 ）米托蒽醌： 160mg/m2 （200mg/m2） 用过阿霉素：120mg/m2,抗肿瘤抗生素蒽环类,抗肿瘤抗生素蒽环类,阿霉素（ADM,DXR）抗瘤谱广，治疗指数高作用机理：（1）与DNA结合，（2）自由基的生成；（3）与金属离子结合；（4）与细胞膜结合。通过以上结合，抑制DNA和RNA的合成对肺癌、乳腺癌、胃癌等有较好疗效此药心脏毒性较强，累积剂量在400mg/ m2以下时，出现轻微心脏毒性，如心动过速、ST段改变，极量为550 mg/ m2，超过极量出现心力衰竭。骨髓抑制在给药后2周出现，故常间歇给药，30-50 mg/ m2，3周一次,抗肿瘤抗生素蒽环类,表阿霉素(Epirubicin) 第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，全身及心脏毒性较阿霉素低极量为1000 mg/ m2。60-90 mg/ m2，3周一次60-90%病人出现脱发，为可逆性,抗肿瘤抗生素博莱霉素,博莱霉素 Bleomycin,BLM药理作用 与DNA结合，但并不影响核酸的二级结构，使DNA分子发生单链或双链断裂，可与Fe 2+形成复合物，形成过氧化物和羟自由基而破坏DNA药代动力学 口服无效，血浆半衰期通常少于2小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中含量高。80%的药物可在24小时内由尿中 排泄。代谢药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中缺乏，故毒性易出现在肺和皮肤,抗肿瘤抗生素博莱霉素,适应症 皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌及恶性淋巴瘤等 主要不良反应 对造血系统影响很少 过敏性休克样反应、发烧 间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）一般总量不超过400mg,抗肿瘤抗生素丝裂霉素,丝裂霉素 Mitomycin，MMC药理作用 细胞周期非特异性药物，对晚G1期及早S期最敏感，对G2期则为低敏感。经酶活化后可与DNA的双螺旋发生交叉联结，还可引起DNA 单链断裂，抑制DNA的复制，高浓度时对RNA亦有抑制作用药代动力学 主要在肝脏中生物转化，不能通过血脑屏障，主要通过肾脏排泄，T1/2分布相和消除相分别为510分钟及50分钟,抗肿瘤抗生素丝裂霉素,适应症 消化道癌、肺癌、乳腺癌、癌性腔内积液等主要不良反应 骨髓抑制：白细胞和血小板下降，有蓄积性，后续疗程将更加明显和持久 胃肠道反应 肝肾毒性 间质性肺炎,植物碱类长春花碱类,长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去甲长春花碱药理作用 通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期药代动力学 符合三室模型，NVB的组织吸收迅速，在组织中的浓度明显高于VDS和VCR，在肺内的差别最大，分别高于VDS和VCR3.4和14.8倍。主要从胆汁排泄，尿排出15%,植物碱类长春花碱类,适应症VLB：HD、NHL、睾丸肿瘤、乳腺癌VCR：HD、NHL、ALL、乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤VDS：ALL、AML、NHL、SCLC、NSCLC、乳腺癌、 黑色素瘤、食管癌NVB：NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、HD、NHL、头颈部肿瘤、食管癌,植物碱类长春花碱类,主要不良反应血液学 VCR毒性轻微，VLB毒性较重，VDS介于VCR和VLB之间， NVB毒性重，III/IV度达11%-51%注射局部反应 消化道反应神经系统 植物神经：便秘、肠麻痹、麻痹性肠硬阻VCR3%、VDS4%、NVB1.3%周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射减低、肌无力VCR57%、VDS45%、NVB6%中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共济失调、抽搐昏迷等,植物碱类长春花碱类,长春瑞宾(navelbine 诺维本)非小细胞肺癌，初治单药有效率31.5%，NVB+DDP有效率50%乳腺癌未用过ADM有效率77.8%，优于蒽环类卵巢癌、淋巴瘤、食管癌、头颈部癌、小细胞肺癌、黑色素瘤也有疗效常用剂量25 mg/ m2，用生理盐水稀释50-100ml，快速输入。主要毒性是粒细胞减少、周围神经毒性。药物外渗可引起局部皮肤坏死。（锁穿；肘正中静脉）,植物碱类鬼臼类,鬼臼乙叉甙，依托泊苷 Etopoide，Vp-16药理作用 干扰DNA拓扑异构酶II的DNA断裂重新连接反应，使细胞分裂停止于晚S期或早G2期。药代动力学 T1/2为1.40.4h，T1/2为5.7 1.8h。脑脊液中药物浓度为血中的2-10%。主要经尿排出，72h内排出45%，仅有1.5-16%从粪排泄,植物碱类鬼臼类,适应症：广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL等单用VP-16治疗晚期胃癌的有效率为21%，与阿霉素、顺铂、5-Fu联用有效率提高达60-70%用法用量 常用100mg/ m2，分3-5天给予。 在总剂量相同的情况下，分次给药比单次给药效果好主要毒性是骨髓抑制，最低点发生在21-28天，快速滴注可引起一过性低血压。脱发,植物碱类紫杉醇,紫杉醇 paclitaxel ，PTX药理作用：有丝分裂抑制剂，具有聚合和稳定微管的作用药代动力学 主要肝脏代谢，粪便排出。先用DDP会加重PTX主要毒副作用,植物碱类紫杉醇,适应症 广谱抗肿瘤药物，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部鳞癌、上消化道肿瘤难治性卵巢癌，单药有效率20%-40%，与DDP联合有效率70%乳腺癌，单药一线治疗有效率50%-60%，与ADM联合有效率62%-80%，二线或三线治疗30%有效率肺癌，单药对小细胞肺癌有效率34%-41%，非小细胞肺癌有效率21%-24%，与DDP联合有效率50%,植物碱类紫杉醇,用法与用量： 预防用药 地塞米松、苯海拉明、西咪替丁175mg/m2，3h，每3周1次开始治疗后1小时内，每15分钟测血压、心率、呼吸一次专用输液器,植物碱类紫杉醇,主要不良反应血液学毒性 ：主要为WBC下降，最低在用药后第11天过敏反应：发生率39，严重者占2神经系统：最常见为指趾麻木（62），严重者占4。心血管系统：一过性心动过缓或低血压较常见，心电图异常30关节和肌肉：约半数病人用药23天后出现关节和肌肉疼痛，多在几天后恢复肝胆系统：胆红素升高8，碱性磷酸酶升高23，SGPT轻度升高33。其他：脱发见于所有病人,植物碱类多西紫杉醇,多西紫杉醇Docetaxel药理作用 加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。对顺铂、足叶乙苷、5-Fu、或紫杉醇耐药的细胞株不产生交叉耐药药代动力学 在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。在肝脏广泛代谢，主要经胆道排泄。肝转移并不影响泰索帝清除率，但中度肝功能异常时，清除率可能会降低,植物碱类多西紫杉醇,药代动力学 在肝中代谢，主要经胆道从粪便排出适应症 乳腺癌、非小细胞肺癌用法用量 每三周75mg/m2滴注一小时。预服药物 地塞米松 16mg/d*3,植物碱类多西紫杉醇,主要不良反应 中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重过敏反应 低血压与支气管痉挛皮肤反应常表现为红斑，皮疹，可伴有搔痒。体液潴留包括水肿，胸腔积液，腹水，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。胃肠道反应 恶心，呕吐或腹泻等心血管不良反应极少发生其它：脱发，无力，粘膜炎，关节痛和肌肉痛，低血压和注射部位反应,植物碱类伊立替康,伊立替康Irinotecan,CPT-11药理作用 半合成喜树碱衍生物，特异性拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合体引起DNA单链断裂药代动力学 主要通过胆道排出,植物碱类伊立替康,适应症 晚期大肠癌、 NSCLC、SCLC、卵巢癌、宫颈癌、胃癌等大肠癌初治有效率15%-32%肺癌对NSCLC有效率43%-54%，对SCLC有效率37%-83%妇科肿瘤，有效率14%-24%，联合DDP有效率36%用法用量 单药350mg/m2, q3W;100-125mg/m2/周，连续4周，每6周重复；我国：90mg/m2/周，180mg/m2，q2w。联合180mg/m2, q2w,植物碱类伊立替康,主要不良反应急性胆碱能综合征 单药化疗9%和联合化疗1.4%，急性腹痛、腹泻、出汗、流泪、流涎、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小等处理方法：阿托品 0.25 mg 皮下注射,如果病人在上一次化疗有严重的乙酰胆碱样症状，下一次化疗可预防性的使用阿托品,植物碱类伊立替康,迟发性腹泻:用药24小时后发生单药化疗20%和联合化疗13.1%发生34度腹泻一旦出现稀便、水样便或异常肠蠕动（通常是大便频率较正常情况增多），必须立即开始易蒙停治疗,植物碱类伊立替康,中性粒细胞减少是CPT-11剂量限制性毒性，可逆的和非剂量蓄积性的。单药治疗，78.7%的患者出现过中性粒细胞减少症，严重者占22.6%。贫血的发生率为58.7%，7.4%出现血小板减少症联合治疗：82.5%的患者出现中性粒细胞减少症，严重者占9.8%。贫血的发生率为97.2%，32.6%出现血小板减少症,植物碱类拓扑替康,拓扑替康(Topotecan，金喜素，TPT)半合成拓扑异构酶抑制剂小细胞肺癌，美国初治有效率39.6%，复治9.2%-24.3%，我国分别为50%，25.5%晚期卵巢癌，一线有效率16.3%-25%，国内报有效率37.9%单药1.2-1.5 mg/m2，先用生理盐水溶解1mg/ml，再用生理盐水或5%葡萄糖150-200ml稀释，静滴30分钟，连用5天，21天一周期主要副反应是骨髓抑制,抗肿瘤药物其他,铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与DNA交叉连接，干扰DNA的修复和转录。细胞周期非特异性药物，G1期作用最强。静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄,其他顺铂,顺铂 cisplatin，CDDP药代动力学：静脉注射时在肝、肾、膀胱中分布最多，其次是卵巢、子宫、皮肤、骨等。血中消减呈二室模型，分布半衰期4149min，清除半衰期57-73h。排出较慢，给药后6小时排出1527，一天内尿内排出1934，四天内尿中仅排出2544。水化和利尿剂可使半衰期缩短,排出加快,其他顺铂,适应症：对多数实体瘤均有效,睾丸肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、食道癌、肝癌、子宫颈癌等放疗增敏作用用法用量：避光使用,给药前216小时和给药后至少6小时之内，需配合水化,使尿量保持在2000-3000ml,其他顺铂,主要不良反应：主要为消化道反应,骨髓抑制,神经毒性及肾毒性。PDD剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；消化道反应，呕吐较重，骨髓抑制,其他卡铂,卡铂（Carboplatin，CBP）第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低主要用于小细胞肺癌、头颈部磷癌、卵巢癌和睾丸肿瘤等,其他卡铂,卡铂（Carboplatin，CBP）用法用量 常用剂量300-400mg/m2，3-4周重复不良反应 主要是骨髓抑制，用药后2-3周明显，其它反应如恶心、呕吐较顺铂轻微，神经毒性、耳毒性、脱发等低于顺铂,其他奥沙利铂,奥沙利铂 Oxaliplantin，L-OHP药理作用 第三代铂类抗癌药作用于与DDP相同的DNA位点，产生的DACH基团-铂复合体较顺铂和卡铂产生的复合体有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒性,其他奥沙利铂,药代动力学 进入体内后呈二室模型分布，分布相迅速，排出相缓慢，血浆总铂半衰期9天，清除相半衰期约为40小时，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，给药48hrs 45经尿排出，11天达57，粪便排出率很低 。在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量 适应症：多种实体瘤，以大肠癌、胃癌等胃肠道肿瘤为主,其他奥沙利铂,用法用量 推荐剂量为85mg/m2(联合) 2h 每2周重复一次。 在单独或联合用药时，推荐剂量为130mg/m2,每3周给药1次 奥沙利铂和氟尿嘧啶联合使用，必须在氟尿嘧啶前使用只能使用糖水不能使用盐水溶解，否则会降低其效价增加毒性神经毒性遇冷（刷牙，洗手未擦干，扶铁栏杆，喝冷水）刺激时加重，用药时注意保暖,其他奥沙利铂,主要不良反应神经毒性： 急性感觉神经症状发生率85%95%，通常轻微，短暂，一般表现轻微,多为包括肢体远端和/或口周感觉异常,或感觉麻木与冷刺激有关 剂量累积性感觉神经障碍:剂量限制性毒性，发生率约10%15%，发生剂量：多在使用的奥沙利铂剂量累积到780850mg/2后发生，表现为感觉异常/障碍加强，且持续时间延长，可伴有疼痛，精细运动如书写，系纽扣，握物品协调困难,其他奥沙利铂,神经毒性处理：a. 避免冷刺激,b.将输液时间由2延长至6常可预防发作,一般不需要减少治疗剂量。c.减少治疗剂量，控制症状，通常剂量减少或停止治疗1个周期后,症状可以得到改善。d.如果功能障碍已发生、短期内恢复缓慢者，或者预测可能会发生，可暂时更换非奥沙利铂方案，如大肠癌可采取Stop-and-go*(夹心法)治疗策略；e.药物：补充钙剂和镁剂：可促进细胞钠通道关闭,减轻奥沙利铂的刺激效应。其他药物：腺苷钴胺，VitB1/vitB12等,其他奥沙利铂,血液系统毒性：中性粒细胞减少症：轻，单药发生率仅为5%, 血小板减少罕见, 最常见的仍是1或2级血小板减少。胃肠道反应：恶心和呕吐：常为轻到中度。腹泻是胃肠道毒副作用的主要表现其他：无耳毒性及肾毒性，无脱发，肝肾功能轻度损害者不影响用药,抗肿瘤药物其他,激素类影响体内激素平衡而发挥抗癌作用仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤 不少内分泌组织癌复发仍保留与原发组织类似的激素依赖性无骨髓抑制作用,抗肿瘤药物其他,激素类雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来曲唑促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮雌激素类：雌激素,抗肿瘤药物其他,芳香化酶抑制剂分类按结构分类可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦按选择性分类第一代；氨鲁米特第二代：福美司坦第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦,激素类他莫昔芬,他莫昔芬 Tamoxifen，TAM药理作用 非甾体抗雌激素类抗癌药，其结构与雌激素相似，可以进入乳腺癌细胞内并与雌激素受体(ER) 竞争结合，形成受体复合物，抑制雌激素的作用发挥，从而可抑制乳腺癌细胞的增殖,激素类他莫昔芬,药代动力学 给