临床药代动力学PPT课件VIP

.1，PK/PD，PK是指pharmacokinetics，即药物代谢动力学。 指体内药物浓度和时间的关系。 PD指的是pharmacodynamics，即药效动力学。 指体内药物浓度与作用效果强度的关系。2、药物代谢动力学、临床药物代谢动力学(clinicalpharmacokinetics )简称药代动力学，并为研究药物在体内的变化规律的科学。 主要用数学公式定量描述药物吸收(absorption )、分布(distribution )、代谢(metabolism )和排泄(excretion )过程中时间变化的动态规律。 研究目的：制定最佳用药方案，指导临床合理用药。、3 .第一节.药物的体内过程，吸收了absorption分布的distribution代谢metabolism排泄excretion，4，一，吸收是指药物从给药部位进入血液的过程。 通常认为只有吸收的药物才能发挥预期的治疗效果，因此药物的吸收程度和难易度对药物的作用产生决定性的影响。 其他给药途径，静脉给药没有吸收过程，通常按吸收速度顺序，吸入舌下直肠肌肉注皮下经口经皮6、药物侧理化剂型药物相互作用的生物侧吸收环境：胃肠内PH胃排出速度和肠蠕动胃内容物循环系统因素：第一效果是药物的7，7，1979年在瑞典发现一组癫痫患者，使用不同批号的苯妥英钠后发生严重中毒。 原因苯妥英颗粒大小差异很大，生物利用度从50%以下达到98%以上。 情况1，8，卡托普利：吃服药，吸收减少，吃饭前1小时应该服用。 福善美：在每天第一次吃饭前，至少要避免30分钟早上用一杯白水吃药睡觉，促进维生素B2、螺环内酯等药物和食物的同服吸收。 情况2，9，第一相关效应(FirstPassEffect )，10，2，分布，药物吸收后血液循环到达各组织器官的过程。 分布规律： (1)再分布现象(2)明显的选择性(3)经过时间平衡，11、血浆蛋白结合率体内特殊屏障(血液脑屏障、胎盘屏障、血液眼屏障等)器官血流量和膜通透性(肝、肾、脑、肺多、皮肤、肌肉少)影响体液PH和药物解离度、药物分布的因素(2)碱性药物a1酸性糖蛋白(3)脂蛋白结合脂溶性强的药物(4)多种内源性物质与维生素球蛋白结合是可逆的，结合和解离处于动态平衡。 结合型药物没有药理活性，不能通过细胞膜。 药物，药物，血浆蛋白，血浆蛋白结合物，13，临床意义：对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合饱和时，增加给药量，使血中浓度急剧增加。 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位，使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显着增加，发生毒性反应。 血液中蛋白质过少时(慢性肾炎、肝硬化)，也容易发生药物中毒。14，例，文献报道，老年起搏器移植后服用华法林抗凝固治疗，同时服用甘草酸苷，导致脑出血死亡。 甘草酸苷以高蛋白结合率取代与血浆蛋白结合的华法林，提高游离华法林浓度，还有甘草酸苷降低血小板附着和凝聚，刺激纤溶蛋白原合成，加剧出血。15、血脑屏障、高脂溶性、高分子水溶性解离型、16、胎盘屏障、孕妇服药要非常慎重。 17，3，代谢，定义：药物进入体内后发生化学结构变化，这是药物代谢过程，也称为生物转化。 主要部分肝脏外部位：胃肠、肺、肾、脑组织等、18，药物被代谢，很多药物失去活性少数药物被激活后出现药理活性。可能生成不同活性物质有毒物质的代谢过程有时与解毒过程不相等。 19、药物代谢必须在酶的催化下进行。 这些催化药物代谢的酶也称为酶，根据其在细胞内的位置，非微粒体酶系微粒体酶系的主要肝药物酶肝药物酶包括细胞色素P450药物代谢酶系(P450； CYP )、单胺氧化酶系、环氧水解酶系、结合酶系、脱氢酶系等与药物代谢密切的CYP主要是CYP3A4、CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1。 药物代谢酶，20，药物代谢影响因子，生理因子年龄遗传差异病理状态药物因子给药途径，给药量，剂型酶抑制和诱导作用，21，酶诱导剂，酶抑制剂，P45O(CYP )、(-)，促进药物代谢，抑制药物代谢，奥美拉唑，巴比妥类，苯内钠地塞米松卡马西平、利福平氢氯醛等喹诺酮类、氟西汀帕隆、酮康唑泰松、红霉素克拉霉素、西美西汀等22，1诊断：心力衰竭、高血压地高辛硝苯地平缓释片原因： (1)硝苯地平是CYP3A4抑制剂，阻碍地高辛的代谢，使血中浓度变。 (2)硝苯地平改变肾小球对地高辛的重吸收。 因此，两者的并用容易引起地高辛中毒。 处方分析，23，诊断：建议尽量不要并用高脂血症、上呼吸道感染洛伐他汀红霉素药剂师。 原因：红霉素是CYP3A4的强抑制剂，CYP3A4是洛伐他汀的主要代谢酶，两者联用会提高血药浓度，提高发生肌肉溶解和急性肾功能衰竭的危险性。 处方分析，24，3 .诊断：胃炎神经痛卡马西平彭比钦药师建议调节卡马西平、莫沙匹林、法莫替丁：卡马西平是肝药酶诱导剂，西米替尼是肝药酶抑制剂，多彭比酮是CYP3A4的强力抑制剂，三者检测25药物的原型和代谢产物通过排泄器官和分泌器官排出体外的过程、排泄路径、肾脏、消化道、肺、汗腺、乳汁、四、排泄、26、罗盖全说明书(部分)、【药代动力学】a )活性成分的一般性质可以吸收骨化三醇，并在肠道内迅速吸收。 口服单剂本品为0.25-1.0g，36小时内达到了血中峰值浓度。 多次给药后，7天内血清骨化三醇浓度稳定，与给药量有关。 口服本品0.5g，2小时后，骨化三醇的平均血中浓度从基础值40.04.4pg/ml上升到60.04.4pg/ml，4小时后下降到53.06.9pg/ml，8小时后下降到50.07.0pg/ml，12 在血液循环过程中，骨化三醇和其他维生素d代谢产物与特异的血浆蛋白质结合。 可以认为外源性骨化三醇通过母体血液进入胎儿的血和乳汁。 代谢鉴定了几种骨化三醇的代谢产物，分别具有不同的维生素d活性。 1，25-二羟基-24-氧代维生素D3，1，23，25-二羟基-24-氧代维生素D3，1，24R，25 -三羟基维生素D3，1，25R-二羟基维生素D3-26，2 25-二羟基-23-氧代维生素d3，1，25R-26-三羟基维生素d 3和1-羟基-23-23排泄血中的骨化三醇的除去半衰期为36小时，单量的骨化三醇的药理学作用约持续35天骨化三醇分泌到胆汁中，参与肝肠循环。 使用在健康志愿者的静脉中加了谢标记的骨化三醇，24小时内在粪便中发现了约27%的放射活性，在尿中发现了约7%的放射活性。 健康志愿者口服1g放射标记骨化三醇，24小时内在尿中发现约10%的放射活性。 静脉使用放射线标志骨化三醇后第6天，尿和粪便中的平均累积排泄量分别为16%和49%。b )患者接受特性肾病综合征和血液透析的患者，骨化三醇血药浓度降低，峰值时间变长。27、卡托普利说明书(一部分)，本品口服后吸收快，吸收率在75%以上。 口服给药后15分钟开始效果，1小时到1.5小时就达到了血中峰值浓度(Cmax )。 612小时。 血液循环中本品的25%30%与蛋白结合。 半衰期比3小时(t1/2 )短，肾功能障碍时会发生药物积存。 降压作用是进行性的，几周内能达到最大的治疗作用。 在肝内被二硫化物等代谢。 本品从肾脏排出，约40%50%以原形排出，其馀成分为代谢物，在血液透析时被除去。 本品不得通过血脑屏障。 本品可以用乳汁分泌，通过胎盘。28、第二节速度过程，药物在体内的运输和转化形成了体内过程，形成了不同器官、组织、体液之间浓度随时间变化的动态过程。 通常，根据药物输送速度与药物量和浓度的关系，将药物在体内的输送过程分为线性和非线性。 29、单位时间内体内药物以一定比例运输或转化。 特征：去除速度与血药浓度有关，一定半衰期去除时的量曲线在半对数坐标上呈直线。 血药峰值浓度和时间量曲线下的面积与剂量成比例。 一、线性动力学、30、将上式积分到C=Co.e-ktC中，现浓度、Co原浓度、k为一次速度常数，单位时间内药物运转量与药物现存量之比，31，1 .药-时曲线(时量曲线)为横轴，药的浓度为纵轴绘制的药-时曲线。 以纵轴为对数时创建的称为图半对数曲线。 意义：用药时曲线下的面积表示一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。32，一次动力学消去时量曲线例，33，222卡卡卡西卡卡西卡卡西6，34，二，非线性动力学，部分药物动力学过程有异常，(1)体内药物去除比例不一定，(2)半衰期不一定，(3)Cmax和au :米氏动力学和零级动力学，35，(1)米氏动力学，定义：药物体内的去除速度受到酶活性的限制，低浓度时一级速度过程，高浓度时酶系饱和，表现零级过程，称为米氏速度过程(Michaelis-Menten )。 Km米氏常数的特征：药物浓度远低于Km时，在一次速度过程中可以近似计算的药物浓度明显超过去除过程Km时，在零级速度过程中可以近似计算。36、(二)零级动力学、药物去除速度随时恒定，与药物浓度无关，被称为零级动力学过程。 在临床常用药物中，苯酸钠、阿司匹林、双香豆素和磺胺嘧啶的代谢过程为零级速度。37、零级和线性不同，线性动力学零级动力学被动输送主动输送？ 与半衰期和浓度无关的半衰期和浓度有关的药时的半对数曲线是直线药时的半对数曲线是曲线AUC和与剂量无关的AUC和与剂量无关的稳态浓度：无稳态浓度等比去除等量的去除，38，定义：在药代动力学的研究中，将药物的摄取和去除速度相似的器官和组织一个房室是虚拟空间，通常用房室模型模拟人体，将人体分成几个房室。 如果体内某一部位的输送速度相同，就可以分为房室，房室的区分与解剖位置和生理功能无关。 三、房室模型，39，是最简单的房室模型。 假设身体是同质的单元，给药后，药物就会瞬间分布在全身体液中，在血液和各组织器官中取得药物的动态平衡。 时间量曲线直线下降。(1)一室模型、40、一室模型的示意图：41、假设给药后药物不能马上均匀分布，在体内有不同的速度分布过程，根据各组织器官的血流状况，药物分布速度大的中央室和分布速度小的周边室中央室是血液、细胞外液及心、肝脏、肾脏、脑(二)双室模型、42、双室模型、双室模型比一室模型更符合药物体内情况，43，总结1、药代动力学概念2、药物体内过程影响因素的吸收、分布、代谢、排泄3、房室模型、44、第三节药代动力学基本参数，去除率分布容积半衰期定意义：1.用于估计给药速度的给药速度=ClCss2，有助于理解病理和生理学变量对去除药物的影响。 计算公式：一、清除率(Clearance，Cl )、46、头孢噻肟规格书、1 .成人常用量：次、12g、812小时一次严重感染者的量可以一次增加34g、8小时一次。 2 .肾功能障碍者：肾功能障碍的患者，需要根据其障碍程度调整剂量。 给予0.51g初次负荷量后，肾功能轻度损害的患者(内皮素去除率Clcr为5079ml/分)的常用量为1次0.5g，8小时一次，重度感染时为1次0.751.5g，8小时一次肾功能中等障碍的患者(Clcr为55 的常用剂量为1次0.250.5g，12小时1次，严重感染时为1次0.51g，12小时1次肾功能严重障碍需要透析的患者(Clcr为04ml/分钟)的常用剂量为1次0.5g，48小时1次或1次0.25g，24小时1次血液透析患者透析后可以不追加剂量，47，定义：描述药物体内分布的药代动力学参数，在体内药物分布达到动态平衡时，显示了体内剂量a和血中浓度c的关系。 意思：用于估计负荷量。 负荷量(LD)=VdCeff (有效血中浓度)，二，外表分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd )，48，三，半衰期(halflife，t1/2 )，定义：药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度减半治疗学意义：1.剂量设计为最佳给药间隔时间和最佳维持量，以估计单剂量或多剂量达到稳态后一定时间内体内药物的残留量和去除量。 2 .用于估计大量给药达到稳定时间。 3 .用于估计多剂量达到稳态时体内药物的累积程度。 4 .用于估计多剂量达到稳定时血药浓度变动