大容量注射剂生产工艺规程通则

*制药公司的生产技术规程文件编号： PP-ZJ-dz*-*主题：大容量注射剂生产技术规程通则编号：PP-ZJ-dz*-*起草人：部门审计：QA审查：批准者：发表日期：日期：日期：日期：日期：生效日期：分发部门：生产技术科、制剂厂替换：目录1 .大容量注射剂生产区概况2 .需要验证的重要工序和过程验证3 .流程的实施4 .操作过程和工艺条件5 .技术安全、技术卫生和劳动保护6 .材料平衡和技术指标7 .设备一览表8 .工作场所定员9 .附件(包括设备操作清扫规程)10 .改变历史1 .大容量注射剂生产区概况本生产区面积904，其中1万级净化区域167，10万级净化区域174。大容量注射剂厂采用10万级和1万级(局部百级)空气净化等级，在10万级区域设置缓冲、更衣、洗涤、卸妆、称量、碳配合、浓厚配合、洗衣瓶等，在1万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀薄配合、检查、填充、灌装、轧盖、洗涤、保管、卸妆采用不产生粉尘的静电涂装彩色钢板，结合处采用圆形处理，不易产生灰积累的人员经过三次更衣和二次更鞋进入清洁地区进行操作，材料进入清洁地区时都使用传动窗和风门进行传递，人流、物流的进入相对分开， 保证清洁地区空气洁净度要求的生产设备都是用优质的不锈钢材料制造的，以清洗瓶、填充、压栓、压盖联动线生产，其中清洗瓶的出口、填充、加栓采用百级层流保护，灭菌器采用水浴式灭菌器。1.1大容量注射剂制造工艺流程图(见后页)1.2大容量注射剂生产区的工艺配置图(见后页)1.3大容量注射剂生产区的工艺设备配置图(参见后页)1.4大容量注射剂生产区的返送风口平面布局图(参见后页)2 .需要验证的重要工序和过程验证项目名称验证号码纯净水系统的验证PK-PK-yg y003注射用水系统的验证VP-ZJ-gy004氮气系统的验证方案和报告VP- ZJ-gy005制剂厂(液体)压缩空气系统的验证VP-ZJ-gy006大容量注射剂设备空气净化系统的验证VP-ZJ-dz001大容量注射剂联动机的验证VP-ZJ-dz002全自动橡胶塞清洗机的验证VP-ZJ-dz003大容量注射剂原料罐及管路系统的验证VP-ZJ-dz004大容量注射剂过滤系统的验证VP-ZJ-dz005PSMD2000水浴式灭菌器的验证VP-ZJ-dz006大容量注射剂生产技术的验证VP-ZJ-dz007大容量注射剂在线清洗验证方案VP-ZJ-dz008以上项目按照验证文件的规定，已经在规定的周期内进行了相关的验证，验证方案和报告书参照相应文件。大容量注射剂制造工艺流程图原料输液瓶饮用水二次反渗透浓厚配合理瓶纯净水过滤瓶外清洗过滤配偶少检查合格多重蒸馏粗过滤注射用水超声波清洗瓶加上色彩丁基橡皮塞过滤自动清洗机插头*填充*铝盖用门闩上贴便签装箱子所有检查都合格灯检灭菌入库检查标签瓦楞纸箱成品发货。*本地100个班级阶级领域10000级区域3 .流程的实施3.1批量生产指令的发行3.1.1批生产指令由现场技术负责人根据生产计划表制定，按照产品技术规程在生产前工作日制定。3.1.2批生产指令经QA质量监督人审查签字，经工厂主任签字批准后生效。3.2发行生产批次记录3.2.1除调合工序和包装工序外，按工序的生产批次在生产当天由工厂的过程质量监督者分发给各工序的负责人，在工序结束之日完成并返回工厂的过程质量监督者汇总。3.2.2调制工序和包装工序的生产批次，在生产前一天由工厂的过程质量监督者与批次生产指令或批次包装指令一起发出，在工序结束日完成并记入工厂的过程质量监督者总结。3.2.3所有生产工序必须按批量生产(包装)指令执行。3.3工艺用水的管理使用3.3.1精制水、注射用水系统由工程设备科管理，在制水工程中制造。3.3.2根据SMP-ZL-QA 024，纯净水每周第一个工作日由QA质量监督人采样QC检查，注射用水在生产期间每天下午3点由QA质量监督人采样QC检查，QC检查合格后，提交报告，QA质量监督人提交现场的技术质量监督人。3.3.3在工厂原料车间投入原料前，要确认使用的注射用水在检查中符合规定，并在使用注射用水的批号检查报告中附上批量生产记录。3.3.4工厂未收到工艺用水检验报告，不得进行生产作业。3.4各工序取样品一览表工序样品数标本采集者参照文件接待处配给制200毫升QA质量监督中间体检查QC小组灭菌十二支/盘无菌检查包装四十五根(箱子)留下检查样品QC、QA3.5批量包装指令的发行3.5.1工厂技术负责人在灭菌工序完成后，审查半成品的数量、质量等，对照生产技术检查完成的工作是否按技术执行。3.5.2现场技术负责人计算出理论成品率和预期成品率后，用SMP-JS-016判定生产异常，如果有异常，就用SMP-JS-012调查分析原因。3.5.3批次审查通过后的现场技术负责人按照产品技术规程在包装前的工作日发出批次包装指令。 批量包装指令须由QA质量监管者审核签字，经现场主任签字批准后生效。3.6批生产记录要由现场技术负责人总结后，由现场技术负责人审查签名，并在包装完成后2个工作日内送交质量监督科。4 .操作过程和工艺条件4.1工艺用水4.1.1操作步骤4.1.1.1原水是满足国家饮用水的标准自来水。4.1.1.2精制水从原水中机械过滤活性炭过滤精过滤(保安)一次反渗透二次反渗透脱气塔进入罐紫外线灯灭菌膜过滤各使用点。4.1.1.3注射用水用多重蒸馏水机从精制水中蒸馏。4.1.2工艺条件4.1.2.1原水应符合国家饮用水标准。4.1.2.2原水预处理的供水流量必须在8.6m3/h以下。4.1.2.3纯净水电导率为2us/cm，离子检测符合中国药典2000版“纯净水”的标准。在注射用水电导率2us/cm下，离子检测符合中国药典2000版“注射用水”的标准。4.2调制工序4.2.1操作步骤根据4.2.1.1批生产指令，收据由工厂主任签字后，用收据领取原料。4.2.1.2根据原辅助材料检查报告书，对照原辅助材料的品名、批号、制造商规程和数量，各自称为“量”，各品种的具体操作按照“工艺规程各论”执行。4.2.1.3原料的计算、称量、原料投入必须研究，操作者、研究人员必须在原始记录上签名。4.2.1.4过滤前和本批次生产结束后，元件必须进行气泡点测试，必须符合SOP-ZJ-dz022的规定。4.2.1.5原料过程中，接触药液的调合容器、配管、器具等必须进行特殊处理。4.2.1.6称量时通过计量检定，使用显示有效期限内合格证的衡器，每次使用前必须进行检验核对。4.2.2工艺条件4.2.2.1调用注射用水必须符合中国药典2000年版2份的注射用水标准。4.2.2.2其他工艺条件按照工艺规程各论执行。4.2.2.3药液稀释后到填充结束必须在4小时以内(按特殊品种)。4.3理瓶外清洗工序4.3.1操作步骤按批量生产指令接收输液瓶，去除外装，管理瓶间管理者的瓶转台被送到外洗机，瓶体的外表面洗净后，进入清洁区。 具体操作请参照SOP-ZJ-dz002。4.3.2工艺条件4.3.2.1外洗机用精制水清洗，毛刷切断，无脱毛。4.4瓶清洗工序4.4.1操作步骤传送带把在外面清洗的输液瓶送到超声波清洗瓶机清洗，具体操作参见SOP-ZJ-dz006。4.4.2工艺条件4.4.2.1纯净水应符合中国药典2000年版的两部标准注射用水必须符合中国药典2000年版的两个标准4.4.2.2超声波槽的水温为4050； 检查超声波强度2kw2组(电流约9A/组)，额定电流的80%以上正常，在线操作必须每小时记录一次。4.4.2.3注射用水压力0.150.20Mpa、流量4m3/h。 喷射管路压力、表压为0.100.15Mpa。4.4.2.4在超声波清洗瓶出口取出清洁的输液瓶，用过滤注射用水清洗后，进行不溶性微粒监测，10m以上的微粒不得超过20粒/ml，25m以上的微粒不得超过2粒/ml。4.5橡胶塞清洗工序4.5.1操作步骤用全自动橡胶塞清洗机的吸引装置将脱包后的橡胶塞送到清洗机内腔，设定清洗工序，开始清洗、硅化、灭菌及干燥。 材料在百级层流罩下进行。4.5.2工艺条件4.5.2.1注射用水应符合中国药典2000年版两部标准。 终端用0.22m的聚醚砜元件进行过滤。4.5.2.2对硅化前最后的清洗水和清洗橡胶分别进行不溶性微粒的监测，10m以上的微粒不可超过20粒/ml，25m以上的微粒不可超过2粒/ml。4.6填充、压入工序4.6.1操作步骤4.6.1.1安装处理过的充填机、阀门等，用0.22m滤芯过滤后的新鲜注射用水清洗，调整充填机，校正充填量，吸引注射用水。4.6.1.2投入药液管线，将开始打出来的适量的药液恢复调合，重新过滤，检查透明度合格后，开始填充时每30分钟检查一次填充量，填充容量用充填机的药液调节阀进行流量调节，达到要求填充量，可以记录在原始记录中。4.6.1.3将清洁无菌橡胶塞注入处理栓斗，打开振荡器调节旋钮使橡胶塞充满送栓轨道。4.6.2工艺条件测定4.6.2.1量筒的安装量，100ml产品的理论安装量为102.0ml，在线控制在100.0103.0ml。4.6.2.2填充压塞间的风速、换气次数、尘埃粒子、蚁群数、温度湿度按百级层流洁净环境监视制度实施。4.6.2.3从传送带上取出轧制的外壳制品，进行澄清明度检测(20根/次)和惰性微粒(1根/次)的监测，10m以上的微粒不得超过20粒/ml，25m以上的微粒不得超过2粒/ml。4.6.2.4填充的半成品，必须在6小时内灭菌。4.7轧制盖工序4.7.1操作步骤把盖子拣出来放进理盖斗。 检查瓶口的盖子的高度和盖子的位置。 打开盖振荡器，将旋钮填满盖轨直到所需量。 开车时要经常注意绞车、拨盘和立铣刀的运转情况。 每半小时检查一次轧制罩是否整齐。4.7.2工艺条件每30分钟检查轧制罩的质量，用三指扭转法检查轧制罩的严密性，没有弯曲罩、松动罩、皱纹。4.8灭菌工序4.8.1操作步骤4.8.1.1每批生产记录设定温度、时间等数据。4.8.1.2根据产品流通卡对轧制的输液产品进行品名、规格、批号、数量确认后，放入灭菌库进行灭菌，具体操作请参照SOP-ZJ-dz034。4.8.1.3若需要同一批号对多个灭菌库进行灭菌，则由现场技术负责人编制副批号，灭菌负责人填写产品流程卡，区分灭菌产品和未灭菌产品和副批号产品，严格管理操作间人员的侵入。4.8.2工艺条件4.8.2.1按照产品“过程规则各论”执行。4.9灯检查4.9.1操作步骤产品从卸下机运送到桌子上，从转台运送到传送带上，用灯检查台灯。 根据卫生部澄明度检查细则和判断标准进行点亮检查，通过点亮检查的产品由传送带送到下一个工序。 不同的子序列号必须分别点亮，不能混淆。 具体操作请参照SOP-ZJ-dz036。4.9.2工艺条件4.9.2.1按照产品“过程规则各论”执行。4.10标签，装箱工序4.10.1操作步骤4.10.1.1从灯检查输送机输出的成品进入标签工序。 质量监督人检查该产品的名称、规格及批量有效期间的瓶封，并放在该设备上。 用正和负压缩空气从气缸上把瓶子贴在输液瓶上。4.10.1.2按批次包装指令领取包装材料，质量监督人对包装单、包装单等内容进行核对。 一定要把箱子放进去。4.10.1.3不同的子批号必须分别包装成标签，拼盘需要拼盘发票。4.10.2工艺条件4.10.2.1按照产品“过程规则各论”执行。5 .技术安全、技术卫生和劳动保护5.1技术安全5.1.1作业人员操作时，必须穿着劳动保险用品，严格按照设备的操作规程进行操作离开人，关机，关灯，关灯。5.1.2填充必须严格控制氮气压力，操作完成后必须关闭氮气开关和所有电源开关。5.1.3包装材料的严格防火措施。5.1.4有关部门必须防止酸、碱等化学药品的损伤。5.2技术卫生5.2.1瓶洗、浓稠配合、稀薄配合、填充压塞区域的风速、换气次数、