抗生素的合理应用及临床进展

抗感染药物的合理应用进展,首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所王臻2012年7月29日,2012年大内科疾病诊治新进展高级研讨班-2012.7.29,主要内容,抗感染药物合理应用原则抗感染药物种类如何做到合理应用病例,一、抗感染药物合理应用原则,我们的责任：时刻要提醒自己合理使用抗生素！,重视抗感染药物的合理应用,2004：卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部抗菌药物临床应用指导原则FDA规定：2004/7/1日起，凭处方购买抗菌药物2011-2012：抗菌药物专项整治活动方案不同医院/科室:抗生素使用率/使用强度抗生素种类分级管理等,中心：加强管理，规范行为，提高应用水平/促进合理应用，控制细菌耐药。药物范围：不包括治疗结核病、寄生虫病和病毒药物。抗菌药物分三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。抗菌药物数量：不再对三级医院与二级医院进行定量。,抗菌药物临床应用管理办法内容,首选非限制使用级抗菌药物预防感染治疗轻度或者局部感染；可选用限制使用级抗菌药物严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感严格控制特殊使用级抗菌药物使用严格指证专业会诊,抗感染药物种类-广义,抗感染药物是指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用细菌支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体真菌病毒寄生虫螺旋体、立克次体、等抗细菌药物是抗感染药物中使用的最广者,1.抗菌药物临床合理应用：有指征用药,应用抗菌药物指征：明确感染者临床初步诊断的细菌性感染者病原检查确诊的细菌性感染者由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染无指征应用抗菌药物缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据病毒性感染者：如“感冒”,2.抗菌药物临床合理应用：何时用？,尽早查明感染病原，选用抗菌药物原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验住院病人：抗菌治疗前留取相应标本门诊病人可以根据病情需要开展药敏危重者可先经验治疗，后目标治疗发病情况、发病场所、原发病灶基础疾病等推断最可能的病原菌结合当地细菌耐药状况,3.抗菌药物临床合理应用：了解药物,据抗菌作用特点选择用药药效学(抗菌谱和抗菌活性)人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)必须关注“药物的限定级别/DDD/价格”,4.抗菌药物临床合理应用：治疗方案选择,抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物给药剂量：治疗剂量范围给药途径：轻症感染可接受口服给药者尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂,给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况特殊对待败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发,4.抗菌药物临床合理应用：治疗方案选择,氟康唑的组织穿透性,CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.,5.抗菌药物临床合理应用：联合治疗,抗菌药物的联合应用要有明确指征：不明病原的严重感染单一抗菌药物不能控制混合感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应,5.抗菌药物临床合理应用：联合治疗,抗菌药物的联合应用要有明确指征：联合用药时：具有协同或相加抗菌作用的药物青霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合两性霉素B与氟胞嘧啶联合3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗必须注意联合用药后药物不良反应将增多,二、抗感染药物的种类,教科书药品说明书互联网工具书,抗细菌药物种类,-内酰胺类青霉素类青霉素G，耐酸青霉素，耐酶青霉素广谱半合成青霉素头孢菌素类其它-内酰胺类头霉素/氧头孢烯类/碳青酶烯类/-内酰胺酶抑制剂/单环类氨基糖苷类大环内酯类,喹诺酮类糖肽类林可霉素类磺胺类四环素其它抗菌药物,抗真菌药物种类,常用抗真菌药体外抗念珠菌活性,S：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感R：resistant耐药；S-DD：susceptibledose-dependent剂量依赖性敏感；,23,抗真菌药物体外抗真菌活性,无活性；+/-可能有活性；+有活性，三线（至少临床有效）+有活性，二线（作用稍差）；+有活性，一线（常常有效）,热病40thEdition2010-2011,三、如何做到合理应用药代动力学参数指导用药充分了解抗菌谱/特殊菌（高度耐药菌）妊娠期用药肾功能不全等抗感染药物的相互作用其他。,Time(hours),Concentration,MIC,0,Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters,CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.,一、药代动力学参数（PK/PD）,时间依赖性抗生素：PK/PD-内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数：血药浓度高于MIC的时间（TMIC）,要求达到给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔,Time(hours),Concentration,MIC,0,Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters,CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.,浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、喹诺酮类,决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC/MIC),目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性,Time(hours),Concentration,MIC,0,Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters,CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.,二、充分了解抗菌谱/特殊菌,考虑本地区/医院的不同微生物的敏感性和耐药性：球菌/杆菌不同疾病常见病原菌的差异特殊病原体铜绿假单胞菌MRSA粪肠球菌和屎肠球菌支原体和衣原体分枝杆菌真菌,例如：CAP的病原学,肺炎链球菌非典型病原体流感嗜血杆菌葡萄球菌（包括MRS）G杆菌：肺炎克雷伯杆菌铜绿假单孢菌其他厌氧菌呼吸道病毒（influenzaAandB,adenovirus,RSV,parainfluenza,SARS-CoV,H5N1）,特定细菌感染的危险因素,耐药肺炎链球菌年龄小于65岁3月内用过B-内酰胺类抗生素酗酒多种临床合并症免疫抑制疾病，应用激素接触日托中心的儿童肠道杆菌居住养老院心肺疾病史多种合并症近期应用过抗生素,中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.,铜绿假单胞菌感染危险因素,我国CAP初始经验性治疗的抗菌药物选择,抗假单胞菌活性的药物,抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、美洛西林等；头孢他定、头孢哌酮/舒巴坦；头孢吡肟；氨曲南；亚胺培南、美罗培南等；氨基糖苷类：妥布霉素等喹诺酮类（环丙沙星）多重耐药株：多粘菌素E,泛耐药鲍曼不动杆菌,多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）：指对5类抗菌药中的3类及以上耐药头孢菌素类（如头孢他啶或头孢吡肟）碳青霉烯类（如亚胺培南）-内酰胺酶抑制剂（如头孢哌酮/舒巴坦）氟喹诺酮类（如环丙沙星）氨基糖苷类（如阿米卡星）泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-AB）：均耐药不包括对多粘菌素及替加环素舒巴坦制剂、多粘菌素E、替加环素等,抗MRSA药物,脓肿无发热，免疫健全，门诊治疗TMP-SMX(双剂量)/多西环素/米诺环素/克林霉素仅切开引流可能足够脓肿且发热，门诊治疗TMP-SMX(双剂量)/多西环素/克林霉素+切开引流肺炎：万古霉素或利耐唑胺IV或替考拉宁菌血症或可能存在心内膜炎：万古霉素或达托霉素IV需注意万古霉素有足够的谷浓度15-20ug/ml,FDA根据药物对胎儿的危害性-分为5级：A级：孕妇体内研究，无危险。维生素C，维生素D，维生素E，等；B级：动物实验无危险，人体试验不充分，或动物有毒性而人体研究无危险阿莫西林，氨苄西林，头孢类抗生素，红霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韦；,三、妊娠期用药,FDA根据药物对胎儿的危害性-分为5级：C级：动物实验有毒性，但人体研究不充分，但用药可能利大于弊亚胺培南/西司他丁，氧氟沙星，诺氟沙星，利耐唑胺，万古霉素等；D级：有危害人体证据，但还可能是益处多，氨基糖苷类，四环素，替加环素，伏立康唑等；X级：对胎儿有危害，危险大于益处常见药物：利巴韦林,三、妊娠期用药,四、肾功能不全用药-基本原则,据感染的程度、病原菌种类及药敏结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物尽量避免使用肾毒性抗菌药物调整给药剂量及方法-内生肌酐清除率采用延长间期法调整剂量时，血药浓度波动大，可能影响疗效；减量法或减量与延长间期法相结合比较妥当进行血药浓度监测-个体化给药,维持原治疗量或剂量略减,主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢如大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素等）、利福平、多西环素等；经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物如青霉素类和头孢菌素类的部分品种，如哌拉西林、头孢哌酮等,剂量需适当调整,主要经肾排泄，药物本身肾毒性轻，应根据肾功能减退的程度调整药物剂量如青霉素类、头孢菌素类的大多数品种氟喹诺酮类中的氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星等,避免选用,有明显肾毒性，且主要由肾排出如氨基糖苷类、多肽类等如必需应用，血药浓度监测/个体化给药；按照肾功能减退程度（据内生肌酐清除率）减量给药疗程中需严密监测患者肾功能有条件者应做血药浓度监测,五、抗感染药物的相互作用,氨基糖苷类+袢利尿剂：耳毒性口服氨基糖苷+抗凝药物：凝血酶原时间延长氨基糖苷肠外给药+非甾体类抗炎：肾毒性抗真菌药与多种药物相互作用！。,六、其他,肝病与药物调整食物与药物的吸收代谢药物在感染局部的分布血脑屏障/炎症时脑脊液浓度变化各种不良反应,病例分析,病例1女，58岁,发热咳嗽1周，Tmax39.2,右侧胸痛，近2天出现咳铁锈痰外院治疗头孢类3天无效，门诊给予拜复乐联合头孢米诺4天仍发热。2010-2-13入院。2010-2-9胸片提示右上肺大片阴影既往有冠心病体检：右肺可闻及湿性罗音辅助检查：ALB20.9g/L；血气分析(不吸氧)：pH7.566,PCO232.6,PO251.1mmHg血常规：WBC14.43*109,N89.9%,plt95*109肺部CT:右上肺炎并右侧胸腔积液,2010-2-9,2010-2-13,2010-2-13,分析下一步诊与疗,CAP?重症肺炎鉴别：感染性疾病TB?及非感染性疾病？完善检查：病原学特殊血清学：治疗药物的选择？监测及全身支持治疗：低蛋白、电解质紊乱、纠正高血糖、氧疗等,药物选择,抗假单孢菌药物覆盖非典型病原体、球菌和厌氧菌头孢哌酮/舒巴坦拜复乐2.13-2.26体温逐渐下降，肺部阴影缩小，可见空洞2.26痰培养回报：Pae+舒普深中介，阿米卡星、美罗培南敏感换用美平-3.4，复查肺部CT可见空洞改变，加用西普乐联