药理学药物代谢动力学.ppt

主要研究身体的药物状态和随时间变化的药物浓度的规律(使用数学原理和方法研究体内药物的数量变化)。第三章药物代谢动力学，药物要产生独特的效果，必须在作用部分达到适当的浓度。要达到适当的浓度，对药物剂量及药物动力学、药物开始时间、效果强度、持续时间有很大的影响。本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，并熟悉常用药动学参数的含义。第一节药物分子的transmembrane运输，药物的药动学，首先要越过多层生物膜多次运输。运输：药物吸收、分布、排泄过程。生物膜由蛋白质和液体状态的脂质双分子层(主要是磷脂)组成。由于生物膜的地质特性，只有脂溶性大、极性小的药容易通过。药物的跨膜运输方法根据性质可以分为两大类：1、手动运输(下行运输)、特点：(1)药物浓度差异运输(2)非能量消耗(3)不需要载体(4)不饱和速率限制和竞争抑制，简单扩散，1，脂质扩散(简单扩散):大部分药物都是用这种方法转移的。影响因素：薄膜两侧的浓度差异：药物在脂质膜一侧的浓度越高，扩散速度越快，膜两侧的浓度相同时，扩散停止。药物的脂溶性：药物的脂溶性用油/水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散得越快。药物降解度：不可降解性药物由于脂溶性的关系，很容易溶解在脂质膜中，通过生物膜。确定药物pKa及环境pH .药的解离程度。PH对弱酸性或弱碱性药物的影响可以用数学公式量化。对于弱酸性药物：10pH-pKa=离解类型/非解离类型10pH-pKa=A-/HA对于弱碱性药物：10pKa-pH=受流体静压或渗透压的影响，通过膜孔进行手动输送。归纳：在弱酸性环境下，解毒少，吸收多，排泄少；在碱性环境中，哈里多，吸收少，排泄多。如果药物pKa没有改变，改变溶液的pH值会显着影响药物的解离程度，进而影响药物的转氨酶转运。第二，载波传输特性：需要载波参与，因此存在饱和速率限制和竞争抑制。(a)活性运输(activetransport)，特点：(1)药物逆浓度差运输(2)能源消耗(3)载体要求(4)饱和速率限制和竞争抑制，活性运输方法对药物排泄有很大影响，与药物吸收几乎无关。青霉素由小管分泌等都是这种运输类型。与炳雪舒一起使用，会发生竞争抑制。(b)异化扩散(facilitateddiffusion)异化扩散是指没有能量消耗的低浓度载体运输。吸收体内葡萄糖和部分离子(Na、k、Ca2等)，运输速度比脂溶性快。另外，极少数药物可以通过细胞饮料、细胞托等膜转移运输转运。定义：药物自给自足部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉注射直接进入血液，没有吸收过程。第二节吸收，常用给药途径：消化道给药，影响因素：(a)药物方面1。药物的物理和化学性质：脂溶性、离解、分子量等。1，口服，4。第一次封闭消除(第一次封闭效果):是指口服后，一些药物减少进入胃肠、肠粘膜、肝脏代谢不死、身体循环的药量的现象。2 .药型：例如水性，注射比较油，悬浮液，高兄弟，缓释制剂，控制释放剂。3.药物制剂：药物降解度、添加剂、稳定性、f等。6 .其他：胃肠内pH，药物在胃中的相互作用，食物等对药物的影响。5 .吸收环境(胃肠侧):联锁功能；吸收表面积、血流、病理状态等。第三，舌下给药不经肝脏直接进入体循环，因此适合通过胃肠道吸收时容易受损或明显的第一去除剂的情况。硝化甘油，异肾上腺素。第二，直肠给药不能避免第一次治疗。吸收不如口腔好。唯一的优点是阻止药物对上消化道的刺激。因为通过痔静脉途径可以到达肝脏。第四，注射以快速、完全吸收为特征。适用于胃肠道受损或不容易吸收的药物(青霉素g，庆大霉素)。也适用于首次从肝脏中去除明显的药物(硝化甘油)。但是，有些药物在注射部位发生了物理和化学性质的变化，导致了吸收障碍和注射部位的不快或疼痛，而吸收比口服(diazepam，地高辛，苯妥英钠)更差。第五，由呼吸道直接吸收到肺泡表面的吸入气体和挥发性药物产生吸入麻醉剂(醚)等全身作用。VI，非常脂溶性有机溶剂和有机磷酸盐湾透皮吸收。皮肤薄的部分(耳后、胸前、手臂内等)或有炎症病理变化的皮肤，经皮吸收增加。添加氮酮等促进剂吸收剂或软膏，经皮给药后可获得局部或全身疗效。第三节分布，定义：吸入血液的药物转移到组织器官的过程。药效及强弱等取决于在目标器官中分布的速度，清除的速度，以及在新陈代谢和排泄器官(肝、肾)中分布的速度。一、与血浆蛋白结合率、特性：差异。血液的暂时停用和暂时储存。可逆性。饱和和竞争。由于血浆蛋白的总量和结合力有限，结合的非特异性同时出现了两个问题。药物结合达到饱和后，继续增加药量，增加自由式药的浓度，增加药物作用或副作用。如果两种以上的药物一起使用，竞争地与血浆蛋白结合，其中某些药物会自由增加，药物作用或副作用的增加。如果同时服用抗凝血剂双香豆素和解热镇痛剂保泰松，后者将被替换。血浆蛋白太少(慢性肾炎、肝硬化)或变性(尿毒症)，减少可与药物结合的血浆蛋白时，容易发生药物增强和中毒。研究这一规律预测药物作用、毒性及药物之间的相互作用对调整剂量、合理使用药物非常重要。第二，细胞膜屏障1。血脑屏障(BBB):血管壁和神经胶质细胞形成的血浆和脑细胞外液之间的屏障，以及脉络膜神经膜形成的血浆和脑脊液之间的屏障。起到保护大脑组织的生理屏障作用。分子大而极性高的药物不能通过，有脑时SD容易通过。2 .胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障。几乎所有药物都可以通过胎盘屏障进入胎儿，但程度和速度不同。另外，血-眼屏障、血-关节囊屏障、三、体液pH及药物pKa药物pKa和体液pH决定了药物分布的重要因素，一般来说，弱碱性药物在细胞内浓度高，弱酸性药物在细胞外液的浓度高。利用这个原理戒毒。第四，其他因素(1)被组织器官血流吸收的药物，通过循环迅速传送到全身组织，先分配到血液流量大的器官，然后再转移到血液流量小的组织，称为再分配。(2)药物和组织的亲和力，定义：药物是体内外源活性物质，引起化学结构的变化。第四节代谢(生物转化)、代谢地点：肝、肠、肾、肺。一、药物转化方法、阶段、代谢结果：1、大部分药物灭活是非活性代谢产物；(停用：药物转换后活性下降或消失的现象)，2，少数药仍然具有药理活性；(激活：药物转换后从无活性变为活性的现象。)3、代谢后药物的接受性和极性增加。第二，药物转换酶系统1，特异性酶：特异性，主要是水溶性大药物的催化作用。AchE、MAO等。2，肝药酶(非特异性酶)是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可以促进多种脂溶性药物的转化。其中，CYP450酶系统是促进药物转换的主要酶系统。特点： 选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 可变性大。易受遗传、年龄、疾病等多种本质因素的影响，存在明显的个体差异。 易受药物等外部因素影响，出现增强或减弱的现象。第三，肝酶诱导剂及抑制剂CYP450选择性低，可变性大，容易被药物增强或减弱。酶诱导剂：所有能提高药物酶活性的药物(巴比妥、苯乙胺钠、利福平等)。如果一起使用，其他药物的疗效会下降，产生耐药性，因此要增加其他药物的剂量。酶抑制剂：任何能削弱药物酶活性的药物(异烟肼、西咪替丁、玻色子等)。如果一起使用，其他药物的效能会提高，会中毒，因此要减少其他药物的剂量。第五节排泄，排泄途径：肾脏是主要排泄器官，也可以排泄胆汁、乳腺、汗腺、涎腺、泪腺。排泄是将药物及其代谢产物排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。第一，通过肾脏排泄(1)肾小球过滤：大部分自由药物及其代谢产物可以过滤。血细胞、大分子物质和结合药物不能过滤。(2)肾小管手动重吸收：脂溶性、非解离药物和代谢产物被肾小管重吸收吸收到血液中。改变尿液的pH值会影响药物的解离程度。(3)小管的积极分泌：少数药物通过小管的积极分泌排泄。兵方士能抑制青霉素的积极分泌。肾脏排泄剂的数量与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH、肾血流有关。第二，胆汁排泄到肝-肠循环：有些药物从肝转化，由胆汁排出到小肠，由相应的水解酶转化为原型药物，重新吸收。双歧杆菌有毒苷、地高辛等有明显的酱油循环延长t1/2。2 .其他方法：用唾液、牛奶、汗水、眼泪等排泄。牛奶pH值略低于血浆，碱性药物(吗啡、阿托品)可以排出更多的自乳。要注意。药物-时间关系：血浆浓度随时间变化的过程。第一，时间-药物浓度曲线：以时间作用横坐标、血浆浓度作为纵坐标绘制反映血浆浓度随时间动态变化的曲线。第六节药动学的基本概念，图3-8血管外端毒药的时间-药物浓度曲线，一次用药的曲线，第二，药物去除类型，药物去除：指生物转化及排泄的总称。消除初级运动(消除一定比例):按一定比例消除单位时间血浆浓度。去除速度与血液药浓度成正比。以血浆浓度(c)的对数和时间(t)绘制，则是航船。零阶段动态移除：在单位时间内，永远以固定量移除。去除速度与血浆浓度无关。3 .MIG移除动力学(移除混合):指示混合移除方法，包括移除0和主要动力学。如果药物剂量急剧增加，或者有部分疾病使血液饱和，消除方法可以从消除一次运动转换为消除零次运动。乙醇血浓缩到0.05mg/ml后，可以切换到零阶段动力学。房室模型：用于药动学研究的数学模型。1.1室开放模型：假设气体由房室组成，药物清除率也总是相同的模型。用药后，可以立即在全身均匀分布，以一定速度去除。第三，房室模型的基本概念，2。假设有两个房间开放模型，两个房间配置(中央室和周边室)构成的身体的两个清除(运输和转换)速度。注射药物后，立即分发到中央室(包括血液、血液和瞬间能与血液平衡的组织，肾脏、脑干)，然后慢慢分发到周围的室(血液供应较少的组织、脂肪、肌肉、骨骼和软骨)。剔除，4，药动学的主要参数，(a)约峰值时间(Tmax)和约峰值时间(Cmax)约峰值时间表示约后，血液浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指服药后能达到的最大血浆浓度。(b)时间曲线下的面积AUC)是由坐标水平轴和时间-大约浓度曲线包围的面积。它表示一段时间内药物在血液中的相对积累量，也是研究药物制剂的重要指标。(c)生物利用率(f)是指在血管外给药时药物被血液循环吸收的相对量。通常表示为吸收率，即吸收进入体循环的药物量的比率。F=A/D100%A是为了吸收进入体循环的药物，d是药物剂量。(2)相对生物利用率：如果药物的吸收率不同，可以以某种制剂为标准，与试验过的药物进行比较。F=测试药物AUC/标准药物AUC。目的评价药物制剂的质量指标。(1)绝对生物利用率：AUC与静态命运药物后AUC的比率。用于药动学计算。(4)表观分布体积(Vd)药物在体内平衡后，根据血液药浓度(C)，体内药物总量(A)理论上应占的液体体积，即Vd=A(mg)/C(mg/L)Vd分布大，分布广，血液药浓度低。相反，血浆浓度高。(5)半衰期(halflife，t1/2)，1。定义：将血浆中的药物浓度降低到一半以下所需的时间标记为t1/2。T1/2=0.693/k通常意味着消除半衰期。T1/2是反映药物从体内清除的重要药代动力学参数。(2)预测以t1/2间隔连续给药，血液药浓度达到稳定状态所需的时间为5 t1/2；(3)预测患者痊愈后药物基本从血液中去除的时间，即t1/2 5，2。临床指导意义：(1)确定给药的时间间隔；(6) cl (clearance，CL)CL指示移除了多少表观分布体积，单位时间为ml/min