机体的抗肿瘤免疫学机制

.身体的抗肿瘤免疫机制，免疫监测理论，布尔内特提出了免疫监测理论来识别和破坏那些不能在临床上识别的原位肿瘤。当肿瘤生长超过免疫监测控制时，肿瘤细胞继续生长并形成肿瘤，临床实验证据表明，免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷，在儿童早期和老年期的肿瘤发病率明显高于其他年龄组。用抗淋巴细胞血清或胸腺切除术治疗的小鼠具有较高的肿瘤发生率，局限性，免疫监测的作用机制不仅是由T细胞介导的，还包括其他机制。肿瘤可能不会频繁发生，例如，在一些免疫功能低下的人群中，肿瘤的发病率不高。人体免疫系统的所有组成部分，特异性和非特异性，体液和细胞免疫都会影响肿瘤的发生和发展。特异性免疫反应在大多数免疫原性强的肿瘤中起主要作用。对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，机体的抗肿瘤免疫机制，细胞免疫机制：体液免疫机制如T细胞、NK细胞、巨噬细胞、T细胞、DC等。抗体细胞因子机制，机体的抗肿瘤免疫机制，1。T细胞介导的抗肿瘤作用(1)CD4 T细胞(2)CD8 T细胞(3)TCR T细胞，T细胞增殖和分化，Th1效应T细胞Th2CTL激活T细胞记忆T细胞多种细胞因子参与、2CD4 T细胞增殖和分化，IL-2IL-2R，1。T细胞介导的抗肿瘤作用(1)CD4 T细胞*CD4 Th1细胞被APC呈递的肿瘤抗原激活，辅助M9z、B细胞、NK细胞、CTL杀伤肿瘤细胞；*CD4 CTL具有受MHC-2分子限制的肿瘤杀伤作用；*释放的细胞因子：白细胞介素-2、干扰素-、肿瘤坏死因子等。直接或间接杀死肿瘤细胞。CD4 Th1的激活帮助其他免疫细胞。1.巨噬细胞分泌细胞因子激活巨噬细胞：干扰素-，CD40L诱导和募集巨噬细胞：白细胞介素-3，粒细胞集落刺激因子，肿瘤坏死因子，单核细胞趋化因子-1，激活Th1细胞激活巨噬细胞，淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞聚集，2。作用于T细胞产生CK如白细胞介素-2，促进Th1、CTL等增殖，扩大免疫效应3，产生白细胞介素-2、干扰素-等对自然杀伤细胞的作用，激活自然杀伤细胞4，释放白细胞介素-4、白细胞介素-5等对B细胞的作用，促进抗体产生5，产生淋巴毒素、肿瘤坏死因子-对中性粒细胞的作用，激活中性粒细胞，(2)生物学特性2)CD8 T细胞(细胞毒性T淋巴细胞):CD8 Tc细胞。MHC-1抗原对靶细胞的杀伤作用有限。CTL对靶细胞的攻击需要TCR与靶细胞表面肽-MHC-1分子复合物结合，还需要共刺激信号，在这两种信号的作用下触发CTL细胞杀伤靶细胞的效应。(3)在攻击一个靶细胞后，CTL保持完整和活性，并且可以继续攻击其他靶细胞。CTL能分泌IFN-等细胞因子，增强其识别和杀伤靶细胞的功能。CTL具有免疫记忆功能，在同一肿瘤抗原再次刺激后，可迅速分化为效应细胞并显示杀伤活性。(1)渗透细胞裂解激活CTL脱颗粒：释放穿孔素)靶细胞坏死释放颗粒酶靶细胞凋亡(2) Fas-FasL途径诱导靶细胞凋亡(3)其他作用机制(IFN-、肿瘤坏死因子/)，CTL的细胞毒性作用机制：渗透细胞裂解：在CTL与靶细胞的接触区形成一个封闭的囊。CTL细胞中的颗粒从高尔基体区移动到接触区，并释放颗粒中的穿孔素和颗粒酶。穿孔素在靶细胞膜上造成许多跨膜孔，颗粒酶通过这些孔进入细胞，最终导致细胞肿胀和破裂。CTL释放穿孔素和颗粒酶以诱导靶细胞坏死/凋亡，CTL释放穿孔素以在靶细胞膜上形成孔(G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核)，和凋亡：由T细胞表达的Fas配体(FasL)与由肿瘤细胞表达的Fas受体结合以启动肿瘤细胞的凋亡。透明质酸表达FasL诱导靶细胞凋亡，活化的透明质酸表达FasLAAAAAA，Fas-FasL-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡、透明质酸杀伤靶细胞，透明质酸杀伤具有高抗原特异性和严格的MHC限制性，透明质酸持续杀伤靶细胞，透明质酸杀伤的特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性和连续性，(3)透明质酸 T细胞主要分布于粘膜、上皮组织和外周血，分泌细胞因子白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子-等。杀死或抑制肿瘤。细胞毒性活性不受MHC一类的限制。*在白细胞介素-2的作用下， T细胞可以杀死肿瘤细胞，其形式为淋巴样前体细胞，分布于肝脏、脾脏、淋巴结和外周血，属于大颗粒淋巴细胞(LGL)；在肿瘤早期起作用的效应细胞是机体对抗肿瘤的第一道防线，没有特异性的TCR和TCR。直接杀伤表面受体：黑仔细胞激活受体黑仔细胞抑制受体，2。自然杀伤细胞介导的抗肿瘤作用、自然杀伤细胞抗肿瘤作用、靶细胞自然杀伤机制、穿孔素释放和颗粒化靶细胞裂解；通过Fas/FasL途径实现靶细胞凋亡；细胞毒性物质：活化的自然杀伤细胞可迅速分泌大量细胞因子，如干扰素、干扰素、白细胞介素-2、粒细胞集落刺激因子等。通过这些细胞因子发挥抗肿瘤作用，同时调节吞噬细胞的功能。自然杀伤破坏肿瘤微血管系统，使其他效应细胞和因子渗入肿瘤组织，导致肿瘤出血和坏死。可以直接杀死靶细胞而无需抗原致敏，不依赖抗体和补体的非MHC限制性直接杀伤肿瘤NK细胞的活性可以通过干扰素、白介素-2、肿瘤坏死因子来增强。自然杀伤细胞对不表达MHC类抗原但抗肿瘤谱较窄的靶细胞有较强的杀伤作用。LAK细胞活动特征。自然杀伤细胞是血液和组织中非常有效的免疫监测细胞。它们可以进入并破坏实体组织中的肿瘤细胞，杀死血流中的游离肿瘤细胞并抑制肿瘤转移。单核细胞-吞噬细胞系统，前单核细胞-骨髓单核细胞-外周血巨噬细胞-组织，3。单核细胞介导的抗肿瘤作用，骨髓，血液，组织，多能干细胞，骨髓干细胞，单核细胞母细胞，前单核细胞，单核细胞，单核细胞，巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾和淋巴结：巨噬细胞浆膜腔的迁移和固定：胸腔和腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞，单核细胞吞噬细胞系统细胞的分化和分布，实验证实，肿瘤病灶中浸润的巨噬细胞与肿瘤转移呈负相关肿瘤组织周围有明显巨噬细胞浸润的患者，扩散和转移的发生率较低，而预后较好且无明显巨噬细胞浸润的患者，肿瘤扩散和转移率较高，预后差的巨噬细胞对肿瘤细胞有选择性杀伤，只杀伤肿瘤细胞而不杀伤正常细胞。对肿瘤细胞的选择性杀伤作用与肿瘤抗原的结构和肿瘤细胞的增殖周期无关。即使是对化疗和放疗有抵抗力的肿瘤细胞也能被巨噬细胞杀死。只有激活的巨噬细胞具有抗肿瘤作用。单核细胞介导的抗肿瘤作用特征，激活巨噬细胞的因子：特异性：Smaf，肿瘤抗原；非特异性：卡介苗、细小棒状杆菌、内毒素、弗氏佐剂和细胞因子(包括巨噬细胞活化因子、MAF)等。活化的巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子、白细胞介素-2、干扰素-、粒细胞集落刺激因子等。通过释放溶酶体酶和氧化代谢物，如一氧化氮等。直接杀死肿瘤细胞。活化的巨噬细胞可直接作用于肿瘤细胞或调节抗肿瘤免疫反应。巨噬细胞表面有Fc受体。ADCC用肿瘤抗原处理和呈递肿瘤细胞，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤免疫反应。巨噬细胞介导的抗肿瘤作用机制为，4。树突细胞，DC)，DC)，DC是抗原呈递细胞。表面有胰岛素样生长因子受体(FcR)和补体受体(C3R)，并能表达更高水平的MHC-1和MHC-2分子，以及共刺激分子B7-1和B7-2。在临床上，采用多种形式的肿瘤疫苗在体外对DC进行休克致敏，使肿瘤抗原在体外得到有效的摄取、加工和治疗，然后再用致敏的DC促进体内T细胞的充分活化，从而诱导机体产生高水平的抗肿瘤免疫反应。(2)机体抗肿瘤的体液免疫机制，补体的细胞溶解作用：补体依赖性细胞毒性。抗体结合靶细胞上的抗原位点。抗体主要是免疫球蛋白和免疫球蛋白，它们激活补体反应。补体C8和C9通过经典方式引起细胞溶解。这种抗体在溶解分散的悬浮肿瘤细胞或少量通过血液通道转移的实体肿瘤细胞中发挥重要作用。如果肿瘤切除后抗体滴度升高，患者的预后会更好。(2)抗肿瘤的体液免疫机制和ADCC效应：这些抗体大多为IgG，可在肿瘤形成后2周内检测到。一旦抗肿瘤抗体的Fab片段结合到肿瘤细胞的细胞膜上，具有免疫球蛋白样生长因子片段受体的效应细胞，特别是自然杀伤细胞和巨噬细胞，然后结合到覆盖有抗体的肿瘤细胞上，导致细胞裂解。抗体的免疫调节作用：抗肿瘤抗体IgG结合吞噬细胞的FcR，补体C3b结合吞噬细胞的C3bR，发挥调节作用。抗体的阻断作用：例如，抗肿瘤抗原P185的抗体与肿瘤细胞表面的PI85结合，抑制肿瘤细胞的增殖。抗体干扰粘附：抗体可以阻断肿瘤细胞表面粘附分子与血管内皮细胞之间的相互作用，防止肿瘤细胞的生长、粘附和转移。(3)细胞因子的抗肿瘤作用。首先，细胞因子概念细胞因子(CK)是各种细胞分泌的小分子蛋白质的通称，特别是活化的免疫细胞，其介导细胞间的相互作用并具有多种生物学功能。第二，来源广泛。基质细胞主要由免疫细胞产生，特别是活化的淋巴细胞和单核细胞-巨噬细胞，如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞，也能产生某些肿瘤细胞。3.分类和命名根据其来源，根据其主要生物学功能，可分为淋巴因子和单因子。1.白细胞介素2。干扰素3。肿瘤坏死因子4。集落刺激因子5。生长因子6。趋化因子，细胞因子作用的主要特征，1，作用的多样性2，作用的高效性CK通过CK受体发挥作用，追踪高效性，3，作用的局部自分泌旁分泌4，作用的瞬时性，自分泌，内分泌，血液循环，长距离作用，旁分泌，作用于邻近细胞，细胞因子发挥作用的三种方式，它作用于分泌细胞本身，肥大细胞，胸腺细胞，b，IL-4，多效性，活化，增殖，分化，增殖，增殖，5，作用的复杂性，IL-1 干扰素-g的拮抗、重叠冗余和协同作用均具有刺激B细胞增殖的功能，更有效地诱导IgE类转化，白介素-4阻断干扰素-g诱导的类转化，发挥B、B、网络、细胞因子的抗肿瘤作用。 T细胞功能的增强和促进，NK细胞活性的增强，单核细胞吞噬细胞功能的增强，B细胞功能的增强，B细胞功能和白细胞介素的抗肿瘤机制的增强，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和和呈递抗原、抗原、产生白介素-2的前体细胞、Th1、TH1、TH1、TH2、TH1、TH1、TH2、TH1、TH1、TH2、TH1、TH1、TH1、TH1、TH2、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH2、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH1、TH2、TH1、TH1干扰素的抗肿瘤机制，I型干扰素：包括IFN-和IFN-抑制肿瘤细胞的增殖，阻止细胞从G0期进入G1期，下调细胞癌基因如c-Myc和c-Fos的转录水平，并下调某些生长因子受体如表皮生长因子受体的表达。(2)抑制肿瘤病毒的增殖，(2)增强自然杀伤细胞的细胞毒活性，加速自然杀伤细胞的增殖，增加自然杀伤细胞与靶细胞之间的粘附，提高自然杀伤细胞对白细胞介素-2的反应性等。促进巨噬细胞功能调节细胞分化，促进幼稚T细胞分化为TH1细胞亚群。增强肿瘤细胞中MHC-1抗原和肿瘤细胞与免疫效应细胞之间的细胞粘附分子的表达。型干扰素：干扰素-，主要免疫调节作用：增强各种不同细胞的APC MHC-抗原表达和MHC-抗原表达，从而促进Th细胞和APC、CTL和靶细胞的识别和作用。对自然杀伤细胞的激活作用强于型干扰素。通过上调肿瘤坏死因子受体的表达，增强肿瘤坏死因子的抗癌作用。肿瘤坏死因子的抗肿瘤作用，肿瘤坏死因子由巨噬细胞和淋巴细胞产生。它与靶细胞膜上的肿瘤坏死因子受体结合并发挥生物学效应。肿瘤坏死因子在体内外可杀死一些肿瘤细胞或抑制其增殖。一般认为，杀伤与肿瘤分化程度和组织来源无关，但对不同肿瘤细胞系的敏感性却有很大差异。肿瘤坏死因子的抗肿瘤机制，体外肿瘤坏死因子对肿瘤有直接的溶解和抗增殖作用，可引起体内肿瘤坏死。肿瘤坏死因子在与相应受体结合后进入细胞，靶细胞对溶酶体的摄取导致溶酶体稳定性降低、各种酶的渗漏和细胞溶解。人们还认为肿瘤坏死因子激活磷脂酶A2，释放超氧化物并导致DNA断裂。肿瘤坏死因子还能改变靶细胞的葡萄糖代谢，降低细胞内的酸碱度，导致细胞死亡。肿瘤坏死因子作用于血管内皮细胞，对毛细血管内皮细胞有直接的细胞毒性作用，导致血管损伤和血栓形成，导致肿瘤组织局部血流阻断、出血和缺氧性坏死。通过肿瘤坏死因子对免疫功能的调节，促进T细胞和其他杀伤细胞杀伤肿瘤细胞。能增强炎症部位单核吞噬细胞系统活性，增强自然杀伤细胞的细胞毒性。NK、t细胞、大相、t细胞活化致敏、lak、CTL、肿瘤细胞、ab、k、c、NC、il-2、C