糖皮质激素临床应用.ppt

糖皮质激素的临床应用,ClinicalApplicationofGlucocorticoid,激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有哪一个临床医生不熟悉激素的用法。激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。,糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS),为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则。卫生部卫生厅关于印发糖皮质激素类药临床应用指导原则的通知（卫办医政发201123号）,糖皮质激素类药物临床应用指导原则,第一章糖皮质激素临床应用的基本原则一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则第二章糖皮质激素临床应用管理一、管理二、落实与督查第三章糖皮质激素的适用范围和用药注意事项一、适用范围二、不良反应三、注意事项第四章糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则,发展历史,1927年Rogoff(罗格夫)和stewart(斯图尔特)用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在1935年第一个糖皮质激素药物（可的松）上市1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人1956年合成的糖皮质激素达7000种之多,糖皮质激素的问世-一个新的治疗时代的开始,肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972)美國MayoClinic,賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞爾大學,亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國MayoClinic,1950诺贝尔生理/医学奖,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义,从下列几个方面来讨论激素的临床应用：,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,糖皮质激素的定义,糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）由肾上腺皮质束状带合成和分泌，包括一类激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇,网状带7%,束状带78%,球状带15%,髓质,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,合成和分泌的负反馈调节,正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇,下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）,CRH,ACTH,GC,内源性糖皮质激素的昼夜节律,刺激内源性糖皮质激素合成和分泌,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,药理作用,糖皮质激素作用广泛而复杂随剂量不同而有差异生理情况-影响物质代谢过程药理剂量-抗炎、免疫抑制、抗休克等作用,药理作用,对代谢的影响糖外周组织对葡萄糖的摄取和利用，糖元异生血糖升高，糖耐量下降蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,药理作用,脂肪脂肪分解，血游离脂肪酸浓度脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多,“满月脸”、“水牛背”水电解质水、钠排泄减少钾、钙排泄增多以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药方法等有关,药理作用,抗炎和免疫抑制作用,对炎症各个环节都有作用降低毛细血管通透性，促使水肿消退抑制趋化作用和炎症细胞浸润抑制吞噬抗原抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用,抗炎作用,引起T细胞减少T细胞再分布至骨髓凋亡未成熟、新活化细胞抑制T细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHCII类抗原的表达抑制T细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用T细胞,抑制B细胞的增殖在B细胞受刺激前或刚受刺激时抑制抗体的产生、促进抗体降解大剂量时对B细胞的作用相对较弱,免疫抑制作用B细胞,不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性,Langhoff等的研究表明，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他种类激素,甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松龙可的松112.210.60,比较了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987,进一步的思考？,很多疾病，特别是肾科疾病，应用糖皮质激素是同时应用其抗炎与免疫抑制两方面作用临床上区别不同糖皮质激素基本仅以抗炎强度/半衰期为划分标准提示我们也许需要进一步的工作，以更全面的考察激素的临床作用,作用机制,目前研究认为:糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径:基因组信号传递(细胞核内DNA调节)非基因组激活(胞浆内NO合成酶活化)最终诱导产生抗炎蛋白,引自NEnglJMed2005,353:1711,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,糖皮激素的分类：,按作用持续时间分类短效药物作用时间为8-12小时氢化可的松、可的松中效药物作用时间为12-36小时泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效药物作用时间为36-54小时地塞米松、倍他米松按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用,了解各种糖皮质激素类药物的特点,常用糖皮质激素类药物的特点,糖皮质激素的基本结构,21碳的四环结构,糖皮质激素的基本结构及变异,C11位羟基化具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性,C6甲基化亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性,C9位氟化抗炎活性对HPA轴的抑制肌肉毒性同时增加疗效和副作用,C11位羟基化才具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性,C6甲基化亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性,甲泼尼龙,穿透血脑屏障的能力,穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松,穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙)30分钟6小时地塞米松24小时72小时,KennethJ,Murray,M.D.,Ph.D.CurrentTrendsintheManagementofPrimaryBrainTumors神经外科杂志学1996,常用糖皮质激素与受体亲和力比较,泼尼松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,氢化可的松,泼尼松龙,甲泼尼龙,去炎松,地塞米松,受体亲和力,100,5,220,1190,190,710,1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用培训手册*datafromPNUfile2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991,甲泼尼龙的作用特点,与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1-1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活性药物较少,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,有以下情况一般不使用：活动性消化性溃疡肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血新近接受胃肠吻合术,有以下情况时应严格掌握指征：严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病病毒性肝炎,临床应用注意事项,剂量从足量开始长期使用后撤、停时逐渐减量长期用药应寻找最适合的最小维持量出现反跳现象及时处理密切监测不良反应,激素的不良反应,临床上造成糖皮质激素副作用的原因有两个：长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型不适当的停药方式,激素的不良反应,药源性肾上腺皮质功能亢进表现为向心性肥胖，低血钾、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。连续使用强的松（2030mg/d）2周以上，可以导致HPA轴反应迟钝，突然停药可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血压等撤药反应。预防的方法是合理地逐渐撤药。,激素的不良反应,诱发和加重感染诱发和加重溃疡骨质疏松与自发性骨折无菌性骨坏死对儿童生长发育和生殖功能的影响行为与精神异常,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,口服用药,成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d清晨一次顿服，或分次服用（短期使用）逐步减量，减量时也可采取清晨顿服或隔日清晨顿服,负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴,肾上腺皮质功能不全发生的程度以及功能恢复的时间，取决于持续用药的时间；其次，与剂量、给药时间、频率以及制剂、生物半衰期也有关每日给予2030mg泼尼松，57天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复,清晨顿服的优点和理论依据,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关,清晨顿服凌晨血药浓度最低，对HPA的影响最小,刺激内源性糖皮质激素合成和分泌,内源性糖皮质激素的昼夜节律,静脉用药,严重水肿因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药病情严重应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程,第一部分：糖皮质激素的基础知识定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择,第二部分：糖皮质激素的临床应用临床应用注意事项用药方法临床应用,激素应用中一些似是而非的问题,一位体重60kg需用强的松0.5mg/kg.d的病人，有3种用法：（10mgtid）、（30mgqd）、（60mgqod），你能说谁是谁非吗？强的松10mgqd（8Am）与地塞米松1.5mgqd（8Am）一样吗？一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8mg，还是用甲强龙40mg？每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？,在激素临床应用中，就是有许许多多的,象这样似是而非的问题。虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常的医疗工作中又有不少的医生在不合理地使用激素。,临床应用,疗程计划有多长？如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服强的松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。,临床应用,但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等对于长疗程的激素使用者，需要保护病人的HPA轴。否则，造成日后激素减药和停药困难；出现医源性肾上腺皮质功能不全；病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,临床应用,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：强的松、强的松龙、甲基强的松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治,长效激素地塞米松,抗炎效力强，作用时间长，但对HPA轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可临时性用药。治疗慢性的免疫性疾病，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，则静脉注射甲强龙，而不是地塞米松。,短效激素可的松、氢化可的松,对HPA轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短。不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,中效激素强的松、强的松龙、甲基强的松龙,如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用。依据：自身激素分泌的生理曲线特征,中效激素（强的松、强的松龙、甲基强的松龙）,Tid：短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服中效激素。Qd：较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服。,Qod：将两日剂量的中效激素合在一起，隔日上午8时一次顿服，对HPA轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,中效激素（强的松、强的松龙、甲基强的松龙）,常用糖皮质激素药动学特性比较,常用糖皮质激素药动学特性比较,因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！,GCS临床应用,替代疗法,严重急性感染,防止某些炎症的后遗症,自身免疫性疾病,器官移植排斥反应,过敏性疾病,休克,血液病,局部应用,肾脏疾病,【临床应用】替代疗法（肾上腺皮质功能不全）适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2.严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：必须与足量、有效的抗菌素合用,Q&A:1.中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3.防止某些炎症的后遗症如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。,4.休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,大部分原发性肾小球疾病部分继发性肾小球疾病狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎间质性肾炎药物导致的急性间质性肾炎部分特发性间质性肾炎肾移植排异反应,6.肾脏疾病,一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上，结合临床特点确定是否应用糖皮质激素。,7.血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。8.局部治疗：皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门瘙痒等。,GCS在特殊人群的应用,儿童糖皮质激素的应用儿童长期应用糖皮质激素更应严格掌握适应证和妥当选用治疗方法。密切观察不良反应，以避免或降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。,糖皮质激素类药临床应用指导原则,儿童生长发育问题,不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童免疫性疾病。认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起CTX等药的“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予CTX治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。科学的临床思维是，CTX主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞