特罗凯产品介绍

特罗凯产品知识介绍,内容,特罗凯关键性临床研究,特罗凯概况,特罗凯概况,分子结构与药代动力学特征,特罗凯产品信息,作用机理,特罗凯药物成分,通用名：厄洛替尼化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂,分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50=0.002M,MoyerJD,etal.CancerRes1997;57:483848,特罗凯药代动力学特点吸收，分布，代谢，清除,1.Tarceva(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.Tarceva(erlotinib)fullprescribinginformation,OSIPharmaceuticals,Inc.,2005.,口服特罗凯的生物利用度为59%1。与食物同服可将生物利用度提高至近100%2。用药后4小时达到血浆峰浓度1。特罗凯通过肝脏代谢，主要依靠CYP3A4代谢1。中位半衰期约18小时1。达到稳态血浆浓度需要7-8天1。清除率同年龄、体重以及性别无明显联系1。吸烟者清除率较不吸烟者提高24%2。,特罗凯血药浓度能有效抑制EGFR突变和野生型,BR.21研究中患者服用特罗凯150mg/天之后随时间变化的血药浓度,1.PKdatafromBR.21teinbindingstudyOSI-774-TILL-01;2.KCareyetal,CancerRes2006,66,8166,1,000100100,特罗凯血药浓度(ng/mL),285684112140168,天,IC50EGFR野生型2,IC50EGFR突变2,特罗凯1,特罗凯概况,分子结构与药代动力学特征,特罗凯产品信息,作用机理,EGFR信号通路,配体与EGFR结合,形成二聚体,酪氨酸激酶结构域改变13,细胞内信号传导通路被激活4,5,特定的配体与细胞外的EGFR结合,受体结构的改变形成了二聚体,细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化,细胞增殖，迁移，黏附等,ATP=adenosinetriphosphate,1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:483442;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:5169;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:63743,酪氨酸激酶结构域改变13,EGFR失活,细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等,特罗凯与ATP竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导,P,P,1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:483442;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:5169;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:63743,EGFR信号通路,特罗凯概况,分子结构与药代动力学特征,特罗凯产品信息,作用机理,特罗凯的研发历史,Pre-1996发现和临床前研发TarcevaTMQ21999I期数据;开始II期试验Q12001OSIP,Genentech和Roche签署协议共同研发TarcevaTMQ22001II期数据Q3/42001III期临床开始(NSCLC和胰腺癌)Q3/42002III期临床完成入组Q12003超过30个phaseIIandIII临床在进行中Q42003III期临床联合化疗(TRIBUTE/TALENT)未达到临床终点Q22004III期临床BR.21（NSCLC）达到临床终点Q32004III期临床PA.3(胰腺癌)显示TarcevaTM联合健择延长生存Q42004FDA批准TarcevaTM二、三线治疗局部进展或者转移性NSCLCQ32005EMEA批准特罗凯二、三线治疗局部进展或者转移性NSCLCQ42006SFDA批准特罗凯二、三线治疗局部进展或者转移性NSCLC2008FDA批准特罗凯联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌Q22010EMEA、FDA批准特罗凯一线维持治疗局部进展或者转移性NSCLC,11月,9月,2013,2012,特罗凯上市历程,2009中国获批二线适应症,2006中国获批三线适应症,2011中国获批维持治疗适应症,2013计划中国获批一线突变适应症,2005欧洲获批二线/三线治疗适应症,2010欧洲美国获批一线维持适应症,欧洲、美国获得一线突变适应症,OPTIMAL研究结果发表,2004FDA批准二线/三线适应症,药物相互作用,与可诱导CYP3A4的药物合用可降低厄洛替尼的疗效，同样，CYP3A4抑制剂可导致不良反应增加。与CYP3A4抑制剂酮康唑合用可增加厄洛替尼AUC达86%。因此与酮康唑或其余CYP3A4强抑制剂同时使用时应注意特罗凯的剂量。与CYP3A4诱导集利福平合用可降低厄洛替尼AUC达69%。应考虑使用无CYP3A4诱导作用的其他替代治疗。与CYP3A4底物或调节剂合用时需要注意调整剂量。,Tarceva(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.,注意事项及剂量调整策略,注意事项1育龄妇女用药期间应避免妊娠。因吸烟可减少血中药物浓度，应推荐戒烟。剂量调整策略1必要时可按每50mg一级的梯度减药。6%患者因皮疹需要减量，1%患者因腹泻而需减药。在特罗凯关键性临床试验中详细说明了难以控制的3级以上皮疹或腹泻患者的剂量调整指南2,3暂时停药直至症状1级2减量50mg1,1.Tarceva(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.ShepherdFAetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Dataonfile,OSIPharmaceuticals,Inc.,特罗凯用法、用量,特罗凯的推荐剂量为每日150mg特罗凯应在餐前1小时或餐后2小时服用,特罗凯规格有两种：150mg,100mg,特罗凯关键性临床研究,特罗凯延长NSCLC患者生存期,改善患者的生活质量,安全性好，不良反应仅为轻至中度皮疹,ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123132.,BR.21研究设计,特罗凯组n=488特罗凯150mg/d,安慰剂组n=243,分组双盲随机2:1,临床试验终点：总生存期无进展生存期肿瘤有效率症状改善,731例NSCLCIIIB/V期PS评分0-31次化疗失败,BR.21研究首次证实：特罗凯显著延长OS,中位OS一年生存率特罗凯(n=488)6.7月31.2%安慰剂(n=243)4.7月21.5%,HR=0.73(0.61-0.86)P0.001,1.00.20.0,0612182430,概率,4.7,6.7,月,1年生存率提高45%中位OS提高42.5%,27%,死亡风险下降,ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123132.,BR.21研究：各亚组OS均延长,ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123132.,TRUST研究设计,疾病进展或不可耐受毒副作用,IIIB/IV期晚期肺癌既往化疗失败不适合进一步化疗或者放疗,特罗凯150mg/d,IV期大规模临床研究，2004年11月至2007年6月，全球51国家513中心，共计6665名非小细胞肺癌患者入组。,主要目的：给NSCLC患者特罗凯治疗。次要目的：有效率、疾病进展时间、总生存期和安全性。,MartinReck,etal.JThoracicOncology2010;5(10):1616-1622.,TRUST研究进一步验证：特罗凯治疗临床获益，中国患者OS更长,1.00.20.0,01020304050,概率,月,7.9,14.7,15.37,中位OSTRUST全球1(n=6,580)7.9月TRUST亚裔2(n=1,242)14.7月TRUST中国3(n=519)15.37月,1.MartinReck,etal.JThoracicOncology2010;5(10):1616-1622.2.TonyMok,etal.JThoracOncol.2010;5.,Optimal研究背景,EGFR-TKIs在EGFR活化突变患者中获益的证据前瞻性、随机性研究以比较EGFR-TKI与化疗一线治疗疗效评价EGFR活化突变作为预后与预测因子的价值前瞻性筛选允许更少的病例数,Optimal研究设计,1:1,分层因子突变类型组织学吸烟状态,ActMut+=activating突变s;ECOG=EasternCooperativeOncology组;PS=performancestatusHRQoL=health-relatedqualityoflife;FACT-L=FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;LCSS=lungcancersymptomscale,主要终点：无进展生存(PFS)次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病进展时间,有效持续时间，,HRQoL(FACT-L,LCSS),生物标记分析,疗效评价每6周,Zhou,etal.ESMO2010,OPTIMALPFS(ITT),HR=0.16(0.100.26)Log-rankp0.0001,13.7,4.6,PFS概率,1.00.20,05101520,风险患者,特罗凯827051202,Gem/carbo7226400,时间(月),Zhou,etal.ESMO2010,截止日期2010-8-16,PFS亚组分析:OPTIMAL,总体分期IV分期IIIB女男年龄65年龄65PS01PS2从不吸烟目前/从前吸烟腺癌非腺癌,00.51.01.5,0.16(0.100.26)1540.18(0.110.28)1380.27(0.061.16)160.13(0.070.24)910.26(0.140.50)630.17(0.070.43)380.19(0.110.31)1160.16(0.100.26)1440.21(0.041.28)100.14(0.080.25)1090.21(0.090.49)450.17(0.110.28)1340.22(0.060.73)20,HR(95%Cl)n,HR,特罗凯更好,gem/carbo更好,Zhou,etal.ESMO2010,最佳肿瘤应答:OPTIMAL,20,40,60,80,100,患者(%),CR/PR,CR/PR,83%,特罗凯(n=82),Gem/carbo(n=72),36%,0,p0.0001,RR,特罗凯组96%的患者疾病控制(CR,PR或SD),Zhou,etal.ESMO2010,总结:OPTIMAL,对于EGFR活化突变的NSCLC患者，特罗凯是高效一线治疗药物中位PFS延长三倍(13.7月vs4.6月)特罗凯治疗疾病进展和死亡风险降低84%(HR0.16)各亚组（组织学、吸烟史、年龄、性别、疾病分期）特罗凯一线治疗均有获益除了皮疹(大部分为轻到中度)，特罗凯严重不良反应较化疗少,特罗凯治疗NSCLC疗效明确,特罗凯延长NSCLC患者生存期,改善患者的生活质量,安全性好，不良反应仅为轻至中度皮疹,BR.21研究证实：特罗凯延缓患者相关症状的恶化时间,1.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132.2.BezjakA,etal.JClinOncol2006;24:3831-3837.,特罗凯n=298对照组n=153,特罗凯n=353对照组n=179,特罗凯n=348对照组n=179,咳嗽P=0.04呼吸困难P=0.01疼痛P=0.02,4.9,3.7,4.7,2.9,2.8,1.9,32%,62%,47%,至症状恶化中位时间(月),0246,BR.21研究证实：特罗凯显著改善患者生活质量,特罗凯安慰剂,患者改善比率(%),总体体力角色认知情感社会,403020100,p0.01,p0.01,p0.01,Bezjak,etal.JCO2006,特罗凯延长NSCLC患者生存期,改善患者的生活质量,安全性好，不良反应仅为轻至中度皮疹,特罗凯治疗NSCLC疗效明确,特罗凯安全性好，主要不良反应为轻/中度皮疹,1.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123132.2.吴一龙等.中华肿瘤杂志2010年第32卷第2期148页-151页,皮疹,BR21：皮疹是生存获益的信号OS,WackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.,不包括在入组28日内死亡的患者多变量分析中含协同关系,医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件,特罗凯相关皮疹处理