(百裕)依诺肝素钠注射液说明书

核准日期：2015年02月06日修改日期：请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语： 椎管内血肿。当实施椎管内麻醉（脊麻和硬模外麻醉）或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管内血肿，导致长期甚至永久性瘫痪，以上事件很少发生。放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺，合并使用影响止血功能的药物，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂或其他抗凝药物等，血肿发生率可能会更高。此种情况，应监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损失到神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预（麻醉或穿刺）时，应进行利弊权衡。【药品名称】通用名称：依诺肝素钠注射液英文名称：Enoxaparin Sodium Injection汉语拼音：Yinuogansuna Zhusheye【成份】化学名称：依诺肝素钠化学结构式：分子量：平均分子量介于38005000 道尔顿之间。辅料为：注射用水【性状】 本品为无色至淡黄色的澄明液体【适 应 症】预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。治疗不稳定性心绞通及非Q 波心肌梗死，与阿司匹林合用。用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。【规格】0.6ml：6000AxaIU【用法用量】预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非Q 波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药。本品为成人用药禁止肌内注射每毫升注射液含10000 AxaIU，相当于100mg 依诺肝素。每毫克（0.01ml）依诺肝素约等于100 AxaIU。皮下注射技术:根据患者体重调整依诺肝素的注射剂量，注射前需将多余量排出，而在注射之前无需排出注射器内的气泡。预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左、右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。一般建议由于肝素有诱导血小板减少症（HIT）的风险，因此治疗期间需常规监测血小板计数。应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病当患者有中度血栓形成危险时（如腹部手术），本品推荐剂量为2000 AxaIU (0.2 ml) 或4000AxaIU (0.4 ml), 每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2 小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时（如矫形外科手术），本品推荐剂量为术前12 小时开始给药，每日一次皮下注射4000 AxaIU (0.4 ml)。在蛛网膜下腔/ 硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。依诺肝素治疗一般应持续7 至10 天。某些患者适合更长的治疗周期, 若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，连续3 周，每日一次给药4000 AxaIU 是有益的。 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000 AxaIU (0.4 ml)。依诺肝素治疗最短应为6 天，直至患者不需卧床为止，最长为14 天。治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。用法和剂量：依诺肝素可用于皮下每日一次注射150 AxaIU/kg 或每日两次100 AxaIU/kg。当患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药100 AxaIU/kg。在体重高于100kg或低于40kg的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg 的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10 天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的（见4.4 部分使用注意事项：血小板监测）。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 治疗不稳定性心绞痛及非Q 波心梗皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次100 AxaIU/kg，每12 小时给药一次，应与阿司匹林同用( 推荐剂量：最小负荷剂量为160mg，之后每日一次口服75 至325 mg )。一般疗程为2 至8 天，直至临床症状稳定。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成推荐剂量为100 Axa IU/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量, 即双侧血管通路给予依诺肝素50 Axa IU/kg 或单侧血管通路给予75Axa IU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4 小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50 至100 Axa IU/kg 的剂量。【不良反应】与其它药物相同，本品可产生不同程度的不良反应：- 出血:相关危险因素：年龄，肾功能损害，体重过低。未遵循治疗建议，特别是未能根据体重调整剂量。使用任何抗凝剂都可产生此反应：有出血倾向的器官损伤，影响凝血的药物(【注意事项】)，腹膜后及颅内出血，某些情况是致命的。出现此种情况时，应立即通知医师在蛛网膜下腔/ 硬膜外麻醉时，使用低分子肝素，极少有椎管内血肿的报导。这些不良事件会造成不同程度的神经损伤，包括长期或永久的瘫痪。(【注意事项】)。- 皮下注射后注射部位可能血肿。如果没有遵循推荐的注射方式或没有使用合理的注射用品可能增加此类风险。部分注射部位瘀点、瘀斑极少报导注射部位出现坚硬炎性结节，几天后缓解不需停止治疗。除非注射部位引起皮肤坏疽( 包括不可逆的皮肤损伤)。以上现象通常先出现紫瘢（皮肤小范围出血）或红斑( 红色炎性皮疹)，渗出及疼痛。应停止治疗。- 局部或全身过敏反应尽管极少出现，也可发生皮肤（疱疹）或全身过敏现象。- 血小板减少症 ( 血小板计数异常降低)：在极少病例中，发生免疫性血小板减少症伴有血栓形成(静脉中有凝块)。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（组织缺氧坏死）或肢体缺血（供血不足）。应立即通知医师- 可能出现无症状性和可逆性血小板数量升高。- 使用本品治疗几个月后可能出现骨质疏松倾向( 骨脱矿质导致的骨脆症)- 增加血中某些酶的水平( 转氨酶)- 曾有出现高钾血症的报导。- 由于皮肤高度过敏反应出现罕见血管炎的事件。当出现任何未提及的不良反应时应立即向医师或药师咨询【禁忌】下列情况禁用本品：- 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏- 出血或严重的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外）- 有严重的II 型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致（以往有血小板计数明显下降）- 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤- 临床显著活动性出血- 脑出血- 由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者（测量体重，按Cockcroft公式，肌酐清除率约30ml/min（见【注意事项】）。对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。- 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。本品不推荐用于下列情况：- 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72 小时内注射依诺肝素。无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。- 轻到中度肾功能损害（肌酐清除率在30-60ml/min）- 难以控制的动脉高压- 急性感染性心内膜炎（一些栓塞性心脏疾病除外）另外，本品在与药物合用时需谨慎( 见【药物相互作用】)。有任何疑问请咨询医师或药师【注意事项】用药注意事项在下述情况中应小心使用本品：止血障碍、肝肾功能不全患者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤史，近期出血性脑卒中，难以控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变；近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/ 硬膜外麻醉( 见【注意事项】)。与所有抗凝药合用时，将发生出血（见不良反应）。如果发生出血，应立即查明出血原因并给予适当干预。 在老年患者特别是80 岁的患者，未发现预防剂量的低分子肝素引起出血事件增加，而治疗剂量时则可引起出血并发症。建议密切观察。 肾功能不全患者：在应用低分子肝素治疗前，需评估肾功能，特别是75 岁及以上老年人，主要利用Cockcroft 公式以及近期测定的体重确定肌酐清除率（Clcr）评估。男性患者：Clcr=（140- 年龄） 体重/（0.814 血清肌酐），此处年龄单位为“岁”，体重为kg，血清肌酐为mol/l. 对于女性患者，需将此公式结果乘以0.85。当血清肌酐单位为mg/ml 时，此数值需乘以8.8。在肾功能损害的患者，用低分子肝素的暴露量增加导致出血危险性增大，所以在严重肾功能不全患者（肌酐清除率约为30ml/min）需调整用药剂量，推荐剂量：预防：每日一次2000 AxaIU；治疗剂量：每日一次100 AxaIU/kg。中度及轻度肾功能不全患者，建议治疗时严密监测。 肝功能不全患者：应给予特别注意。 低体重患者（女性45kg，男性30ml/min）：在某些病例，用治疗剂量的依诺肝素时，为了防止用药过量需要监测循环中抗Xa 因子的活性（见【注意事项】）。【药物相互作用】为了避免药物间可能产生的相互作用，须将正在使用的药物告知医师或药师。某些药物或治疗类别可能增加高钾血症的发生率：钾盐，保钾利尿药，转换酶抑制剂，血管紧张素II 抑制剂，非类固醇类抗炎药，肝素（低分子肝素或普通肝素），环孢素以及他克莫司，甲氧苄啶。与以上药物合用时有潜在风险。不推荐联合使用下述药物 ( 合用可增加出血倾向)：用于解热镇痛抗炎剂量的乙酰水杨酸 ( 及其衍生物)，非甾类抗炎药 ( 全身用药)，右旋糖酐40 ( 肠道外使用)。当本品与下列药物共同使用时应注意：口服抗凝剂，糖皮质激素( 全身用药)。需要慎用的合并用药：抗凝剂，阿昔单抗，用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸( 用于治疗不稳定性心绞痛及非Q 波心肌梗死)， 贝拉普罗，氯吡格雷，依替巴肽，依洛前列素，噻氯匹定，替罗非班。【药物过量】 - 意外的过量皮下注射本品有导致出血并发症的可能。假如出血，某些患者可能需使用鱼精蛋白硫酸盐治疗，但需考虑以下因素：其疗效远低于其用于普通肝素过量时的疗效。由于不良反应（特别是过敏性休克），鱼精蛋白硫酸盐的利益/ 风险比率应在使用前详细评估。鱼精蛋白给药量依赖于： 注射的肝素剂量（如果上次给予依诺肝素在8 小时内，鱼精蛋白100 抗肝素单位可中和低分子肝素100AxaIU）； 注射肝素后的时间：- 如果依诺肝素钠给药后8 小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100AxaIU 的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50 抗肝素单位。- 如果依诺肝素钠注射后12 小时以上，则不需要注射鱼精蛋白。这些建议主要针对肾功能正常接受重复给药的患者。通过缓慢静脉注射鱼精蛋白（硫酸盐或盐酸盐）产生中和作用。但是，抗Xa 活性并不能完全被中和。而且，由于低分子肝素的药代动力学特点，中和作用是短暂的，因此可能需要将计算出的鱼精蛋白总剂量在24 小时分多次注射（2 到4 次）。- 原则上，即使是大剂量低分子肝素在服用后也不会出现严重后果（没有事件被报道），主要原因是低分子肝素经胃肠道吸收非常低。应告之医师用药情况以防过量或毒性反应。【药理毒理】药理治疗分类: 抗血栓形成药。- 依诺肝素是一种低分子肝素，它将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开。主要特点是相对于抗凝血因子IIa 即抗凝血酶活性，其抗Xa 活性更高。对于依诺肝素，这两种活性比值是3.6.- 预防剂量，其不会明显影响aPTT。- 治疗剂量，在活性峰值时，其可以将aPTT 时间比对照时间延长1.5 到2.2 倍。aPTT 时间延长反映了残留的抗凝血酶活性。目前尚无在动物中进行的长期研究表明依诺肝素潜在的致癌作用。在Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、人类淋巴细胞染色体畸变试验等体外试验，以及大鼠骨髓染色体畸变试验等体内试验中，均未发现依诺肝素具有致突变作用。皮下给予每日最多20 mg/kg 的依诺肝素并不影响雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力。在怀孕大鼠和兔中每日皮下给予最多30 mg/kg 的依诺肝素进行致畸研究，未发现依诺肝素的致畸作用或胎儿毒性。在给予大鼠和狗每日15 mg/kg 依诺肝素，共13 周皮下注射的毒性研究中，以及在给予大鼠和猴每日10 mg/kg 依诺肝素，共26 周皮下和静脉注射的毒性研究中，除了抗凝作用外，均未发现不良反应。【药代动力学】（文献资料）依诺肝素的药代动力学参数是分别在单次和重复皮下注射推荐剂量，以及随之单次静脉注射推荐剂量时，通过对血浆抗Xa 和抗IIa 活性的时间测定而评估的。生物利用度经皮注射依诺肝素能迅速并几乎完全被吸收（几乎100%）。血浆活性峰值是在给药后3 到4 小时之间。血浆活性峰值（用Axa IU 单位表示）在预防剂量时为0.180.04（给药2000 AxaIU 后）和0.430.11（给药4000AxaIU 后），治疗剂量时为1.010.14（给药10000AxaIU 后）。静脉注射3000AxaIU 后，随之每隔12 小时皮下注射100 AxaIU/kg，将导致首个抗Xa 因子的峰值水平为1.16 AxaIU/ml（n=16），平均暴露水平接近稳态的88%。在治疗的第二天达到稳态水平。依诺肝素药代动力学特性显示在推荐剂量范围内为线性特点。组间以及组内患者间变化很低。在健康志愿者进行重复每天一次皮下注射4000 AxaIU，在给药后第2 天达到稳