《遗传和遗传疾病》PPT课件

遗传和遗传疾病,微寄教研室,前言,自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过什么方式呢？遗传Hereditary：子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。变异Variation：亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。,前言,人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”,前言,由环境因素直接导致的疾病,前言,由遗传因素直接导致的疾病,前言,由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病,厄尼斯特巴特勒,葡萄糖6磷酸脱氢酶蚕豆、伯氨喹琳,症状：头晕、头疼、心悸、呼吸困难、腹痛、腰背痛。严重血红蛋白尿者可导致肾功能衰竭。高血压、糖尿病、肿瘤,前言,一般而言，遗传因素参与引起的疾病称为遗传病（geneticdisease）遗传病大多数是先天性的疾病遗传病是往往表现为家族性,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,单基因病是疾病的发生是由“单”基因的突变所致。呈特征性的家系传递格局。单基因病不多见，但由于其遗传性，危害很大,表一些常染色体显性遗传病举例,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。从本质上说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化，因此其对个体的危害往往大于单基因病和多基因病，其中最常见的染色体异常为Down综合征。,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DNA中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典的遗传病中，并不包括这一类疾病。,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外惟一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遗传性视神经病等。,一些mtDNA突变相关的疾病,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,第一章遗传的分子基础,本章要求,掌握：染色质（常染色质，异染色质，兼性异染色质，结构异染色质）定义掌握：DNA结构的特征及生物学意义掌握：Gene，基因组，单一顺序，重复顺序，基因家族，基因簇，假基因，断裂基因定义，真核生物基因结构.掌握：基因突变，突变类型，动态突变。,第一节基因组和基因,一、DNA是遗传物质(49页)19世纪60年代，染色体含DNA和蛋白质能引起遗传性状20世纪初，倾向于染色体中的蛋白质是遗传物质,肺炎链球菌荚膜,A、肺炎双球菌的转化实验,1928年Griffith发现.,无荚膜,有荚膜,荚膜被破坏,无荚膜,荚膜被破坏,结论：DNA分子携带遗传信息,脂类,碳水化合物,将细菌破碎成下列几种分子,与粗糙型（R）肺炎双球菌混合,光滑型（S）肺炎双球菌,有荚膜,无荚膜,有荚膜,DNA是遗传物质,B、噬菌体的转染实验,B、噬菌体的转染实验,噬菌体,P标记核酸,S标记蛋白质外壳,细胞中检测不到S,上清中检测到S,细胞中检测到P,上清中检测不到P,感染,混合,离心,二、DNA的结构特征及生物学意义,DNA是一种双螺旋大分子基本结构核苷酸（nucleotide）,磷酸脱氧核糖碱基脱氧核苷脱氧核苷酸,碱基对：A=T,GC,嘌呤Purines,嘧啶Pyrimidines,胸腺嘧啶Thymine,T,胞嘧啶Cytosine,C,鸟嘌呤Guanine,G,腺嘌呤Adenine,A,DNA为两条多核苷酸链相互逆向缠绕的双螺旋结构,小沟大沟,DNA的结构特征及生物学意义-1,DNA分子的碱基序列储存和编码了大量的遗传信息。4种碱基可以组成4364个遗传密码DNA分子的双螺旋互补结构是复制和修复的基础,DNA的结构特征及生物学意义-2,碱基互补原则，是DNA复制、转录和修复的分子基础。是分子杂交识别、DNA复性的基础。双螺旋的沟，尤其是大沟为转录因子基序结合的场所。,三、人类基因组,基因（gene）：是指DNA序列的一个功能片段。基因组（genome）：一个生物体含有全部/完整遗传信息的DNA序列。人类基因组：是指人的所有遗传信息的总合。,基因组,20世纪20年代，人类基因组是单倍体细胞所含有的全套染色体.80年代定义为，整套染色体包含的全部基因。基因组计划后，基因组应是细胞全部基因DNA序列和非基因DNA序列的总合。细胞核基因组人类基因组线粒体基因组,一)细胞核基因组,1、核基因组及主要特征1）含有2.8109bp，（A+T）=（G+C）2）外显子占基因组1.1%1.4%,内含子自占基因组24%,基因间序列占基因组75%.3）基因的数目约22.5万个,基因最多的是19号,约23个基因/Mb,基因最少的是13号,约5个基因/Mb.,核基因组及主要特征4)基因长度平均为230kb，外显子平均数为8.8个.外显子总长度平均为1.4kb,外显子的平均长度为145bp.5)基因组中SNP（单核苷酸多态性）出现频率为1/1300bp,每个人约有0.1%的核苷酸差异.6)DNA重复序列占基因组的50%以上.7)CpG岛（甲基化岛）有50267个.8)染色体重组率分布不均,在着丝粒区低,端粒区高.9)约有5978个基因决定非编码RNA,如rRNA、tRNA、snRNA和端粒酶RNA。,基因组DNA序列的类型,根据DNA序列在基因组中具有不同的结构和功能把基因组DNA碱基顺序分为：基因序列和非基因序列编码序列和非编码序列单一序列和重复序列,1）基因序列和非基因序列,基因序列基因组中决定蛋白质的DNA序列5-起始密码子(ATG)-密码子序列(因基因大小而不同)-3-终止密码子(UAG,UGA,UAA)开放阅读框架（openreadingframe,ORF）非基因序列基因组中除基因以外的全部DNA序列,每个基因间的DNA序列.,2）编码序列和非编码序列,编码序列编码蛋白质的DNA序列-外显子非编码序列基因组中内含子序列加上基因间序列的总合.,3）单一序列和重复序列,1、单一序列DNA(uniquesequence):占6070%，为单拷贝/单一序列，在基因组中只出现一次或很少几次，一般由8001000bp组成，构成编码蛋白和酶的基因，称为结构基因（structuregene）。人类基因组约含有22.5万个结构基因。单一序列常常被重复序列分割开来。,2、重复序列DNA,重复序列(repetitivesequence）：指在基因组中有多个拷贝的DNA序30%，有些与染色体结构有关，如：端粒(TAAGGG)n，但大多数生物学功能有待研究。,高度重复序列,指重复几百到几百万个拷贝的重复DNA。2200bp,106108,1030%。串联重复序列卫星DNA（satelliteDNA）,1)卫星DNA(satelliteDNA),重复顺序的重复单位一般由2-10bp组成，成串排列可以用氯化（CsCl）密度梯度离心中进行分离。,小卫星(6-25bp，串联重复)微卫星(2-6bp，串联重复)作用：构成染色体的着丝粒、端粒、Y染色体q的异染色质区；高度重复序列不能转录，形成结构基因的间隔；参与维持染色体的结构，与减数分裂联会有关。,另外：STR（shorttandemrepead），短串联重复序列。VNTR,可变数目串联重复序列,可作为遗传标记，具有多态性。三核苷酸重复（CCG）n突变-N系统疾病。端粒为TTAGGG6核苷酸重复，与细胞衰老和肿瘤发生有关。单核苷酸多态(singlenueclotidepolymorphism,SNP)分散于基因组中,具有高度多态性.可作为遗传标记.,端粒（Telomere）,中度重复序列：一般指重复100个以上至数万个拷贝的DNA序列。通常为非编码序列，平均长约300bp，一般构成序列家族，分散于基因组中，可能对基因激活表达起一定作用。如分散重复序列：短分散核酸元件(shortinterspersingelement,SINE)长分散核酸元件(Longinterspersingelement,LINE),短分散核酸元件(SINE),300500bp，106如：Alu序列:300bp，序列中含有一个Alu酶切位点-ACCT-，能将其切为两个片段，故称Alu序列。是人类基因组特有的含量丰富的中度重复序列，3050万拷贝。功能：可能与基因转录的调节有关；hnRNA的加工有关；DNA复制的启动有关。,长分散核酸元件（LINE）,50007000bp，重复拷贝102104如：Kpnl家族,分散于基因组中，构成转座元件，使DNA在基因组内从一个染色体转到另一个染色体。,3.基因家族（genefamily）,是指来源相同，结构相似和功能相关的一组基因构成的一个基因家族。特点：微小差别，行使相同功能。一条染色体上分布几条不同的染色体上,基因簇（Genecluster）,一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇地排列在一条染色体上，形成一个基因簇。同时发挥作用，合成某些蛋白。如人HLA系统，7个连锁基因座位分布于6p。ABCDDRDQDP,分布于几条不同的染色体上,一个基因家族中不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，编码一组关系密切的蛋白。如：珠蛋白基因簇，5个相关基因，长800bp。16chr。51213珠蛋白基因簇，6个相关基因，1700bp。11chr。5A/G1-3,假基因（pseudogene）,是指具有部分基因结构，但在进化过程由于突变而不能表达活性产生蛋白产物。或产生无功能的蛋白产物，这类基因称为假基因。如：、,Gene类别,依其功能分为：1、结构Gene-编码蛋白和酶分子结构；2、调控Gene-调节结构基因表达；3、转录而不翻译的Gene：rDNAGenerRNA核仁形成区，核糖体组成。tRNAGenetRNA转运氨基酸。,四、真核生物基因的分子结构,原核与真核生物基因比较,原核生物Gene：无核膜，散在细胞质。一般只有一个染色体，即一个DNA或RNA分子，Gene是连续的。大多数是双链环状，少数为单链、线状；如：大肠杆菌，双链环状DNA分子，30004000个基因，4.2x106bp,已经定位900多个基因真核生物Gene：有核膜，在核中和C质的线粒体中。Gene结构复杂，断裂基因，22.5万个Gene；Gene大小差别很大。珠蛋白基因（1700bp）=3个外显子+2个内含子。DMD基因（2300kb）=79个外显子+78个内含子。（迄今认识的最大的基因）,真核生物基因结构,真核生物的结构基因的DNA序列由编码序列和非编码序列两部分组成，编码序列是不连续的，被非编码序列分割开来，称为断裂基因（splitgene）。1、外显子和内含子2、侧翼序列与调控序列2.1启动子,2.2增强子,2.3终止子,2.4调控序列,1、外显子和内含子,在结构基因中，编码序列称为外显子(exon)，表达多肽链部分。非编码序列称为内含子Intron，又称插入序列。珠蛋白基因（1700bp）=3个外显子+2个内含子。DMD基因（2300kb）=79个外显子+78个内含子。（迄今认识的最大的基因）,外显子和内含子,真核生物内含子和外显子不是完全固定不变的，有时同一DNA链上的某一段DNA序列，当它作为编码某一多肽链的基因时是外显子，而作为编码另一多肽链时，则是内含子。这样，同一基因却可以转录两种或两种以上的mRNA。真核生物某些结构Gene没有内含子，如组蛋白Gene，干扰素Gene等。它们多以基因簇形式存在，大多数的酵母结构Gene也没有内含子。,5GTAG3法则,在每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列，内含子的5端是GT，3端是AG，这种接头方式称为GT-AG法则，普遍存在于真核生物中，是RNA剪接的识别信号，转录后的前体RNA中的内含子剪接位点。,2、侧翼序列与调控序列,每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列（Flankingsequence）。它是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作用，包括：启动子、增强子、终止子等。,2.1启动子,启动子（Promoter）是一段特定的核苷酸序列，位于Gene转录起始点上游的100bp范围内，是RNA聚合酶的结合部位，能促进转录过程。Promoter决定DNA中的转录链。TATA框（TATABox）是一段高度保守序列，7个bp，TATAA/TAA/T，位于转录起始点上游2530bp（-3050）。TATA框与转录因子TFII结合，再与RNA聚合酶II形成复合物，从而准确地识别转录起始位置，对转录水平有定量效应。,CAAT框（CAATBox）:是一段保守序列，9bp,GGGC/TCAATAC,位于转录起始点上游-70-80bp,转录因子CTF识别位点并与之结合，激活转录。GC框（GCBox）:顺序为GGCGGG,有两个拷贝，位于CAATBox两侧，与转录因子SP1结合。（SP1有锌指区可以与DNA结合，在N端有激活转录的作用）GC框有激活转录的功能。,2.2增强子,增强子（Enhancer）包括启动子上游或下游的一段DNA序列，可以增强启动子发动转录，提高转录效率。特点：在任意位置都有效无方向性有组织特异性例如：Beta珠蛋白Gene增强子是由串联重复的两个72bp长的相同序列组成，位于转录起点上游-1400bp或下游3300bp处，均可增强转录效率（活性）200倍。增强子在转录起始点的上下游一定范围内增强转录效率。作用可以是53，也可以是35方向。,2.3终止子（Terminator）,由一段回文序列以及特定的序列（PolyA）5-AATAAA-3组成。回文序列为转录终止号。PolyA为附加信号。终止子为反向重复序列，是RNA聚合酶停止工作的信号，反向重复序列转录后，可以形成发夹式结构，并且形成一串U。发夹式结构阻碍了RNA聚合酶的移动。一串U的U与DNA模板中的A的结合不稳定，从模板上脱落下来，终止转录。,2.4调控序列（RegulatorSequence）,调控序列包括启动子，增强子和终止子均属于基因的顺式调控因子（顺式作用元件），是人类Gene组中的一些特殊序列，起调控基因表达的作用。反式作用因子：TFII、CTF、SP1。,六）Gene的复制,Gene的复制是以DNA的复制为基础的，或者说就是DNA复制。将遗传信息准确复制后分配到子细胞中去。特点：1、半保留复制2、半不连续前导链：连续复制，早复制，快。后随链：不连续，晚复制，慢。RNA引物，岗崎片段，DNA-Ligase。3、复制方向5-34、多个起点形成复制子，双向复制。,I,II,III,五、基因表达与调控,一）中心法则（Centraldogma）Gene决定性状，性状是以蛋白质形式体现的；遵循生命物质的运动基本规律-中心法则。,1958年，Crick提出，1970年Baltimore和Ternin等修正补充。,二）基因表达与调控,基因表达（geneexpression）：是遗传信息通过转录生mRNA再经翻译生成蛋白质的过程。,真核细胞,原核细胞,转录,mRNA链延伸方向,RNA剪接,转录,剪切,拼接,成熟mRNA,转录单位,外显子1,外显子2,内含子1,内含子2,外显子3,加帽,甲基,甲基,加尾,转录,剪接,加多聚A尾巴,翻译成蛋白质,转录生成的mRNA转移到核外的核糖体，被翻译成蛋白质。mRNA分子中，每三个相连的核苷酸组成一个三联体，决定一个氨基酸或提供终止信号，这个三联体称为“密码子”4种碱基随机组成43=64种密码子,翻译成蛋白质,2.翻译,1.转录,五）基因调控真核生物的基因调控,真核生物基因调控系统比原核生物复杂得多，其蛋白表达受如下因素影响：基因转录成RNA的速度（增强子、转录因子）RNA的加工mRNA从细胞核向细胞质转运mRNA降解速度在核糖体中mRNA翻译成蛋白质的速度蛋白质翻译后修饰蛋白质降解速度,基因突变（Genemutation）:是指基因组DNA分子某些碱基或序列发生改变。生物进化的基础Gene突变产生新的基因遗传病产生的原因,六、基因突变,DNA分子中的一个或一对碱基的改变，称为点突变（pointmutant）。涉及多个碱基突变缺失、重复、插入。携带突变Gene的细胞或个体，称为突变体（mutant）。未突变Gene的细胞或个体，称为野生型（Wildtype）。,突变类型:1.碱基替换（点突变，Pointmutation）2.插入和缺失（insertionanddeletion）3.动态突变（Dynamicmutation）,1、碱基替换,碱基替换:指DNA分子中一个碱基被另一个不同的碱基所替换。转换：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶颠换：嘌呤嘧啶碱基替换导致mRNA中密码子的改变，多肽链中氨基酸发生影响，可能出现几种不同的效应：,1)同义突变,同义突变（Synonymousmutation）：由于密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸，表型不改变。正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro同义突变AGTCAGCAGCAGTTTTTGCGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnProAAs,2)错义突变,错义突变（Missensemutation）：DNA分子中的碱基置换后，形成新的密码子，从而导致所编码的氨基酸发生改变，产生活性降低、无活性或无功能的蛋白质。正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro错义突变AGTCAGCAGCAGTTTTCACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheSerArgAsnProAAs,3)无义突变,无义突变（nonsensemutation）：是指DNA中碱基被置换后，使编码一个氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的终止密码（UAA、UAG、UGA），肽链合成提前终止，产生短的、没有活性的多肽片段。正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnProAAs无义突变AGTCAGCAGCAGTTTTGACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPhe终止ArgAsnProAAs,4)终止密码突变terminationcodonmutation,当DNA分子中的一个终止密码发生突变编码Aa的密码子，使多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止密码子时停止，产生延长的异常多肽链，称延长突变（elongationM）。,5)抑制基因突变suppressorgenemutation,Gene内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，如：血红蛋白病单纯6谷Aa缬氨酸产生Hbs病，致死。同时6谷Aa缬氨酸+73天冬氨酸天冬酰胺，产生HbHarlem，临床症状轻，原因是73突变抑制了6的突变效应。,2.插入和缺失1)移码突变,DNA编码序列中插入（增加）或缺失一个或几个碱基，其下游阅读框发生改变，导致氨基酸顺序及蛋白质异常或无活性，称为移码突变。正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro-AAs移码突变（缺失一个碱基T)AGTCAGCAGCAGTTTTACGTAACCCGTDNAMetGlnGlnGlnPheTyrValThrArg-AAs,loss,2)整码突变codonmutation,是指DNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变，称整码突变或称密码子插入或缺失。如：AAGGACCCGGCG-正常顺序AAGGACAAACCGGCG-插入AAGGACGCG-缺失,3.动态突变,动态突变:邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数,在一代代传递过程中会发生明显的增加，如(CGG)n、(CAG)n等，从而使（导致）某些遗传病的发病。该突变可遗传并产生表型效应引起疾病,多为神经系统疾病。代表疾病：Hutington舞蹈病(CAG)n、强直性肌营养不良,脆性X综合征(CCG)n。,正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCGDNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnProAAs动态突变（CAG三核苷酸重复）AGTCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG-DNAMetGlnGlnGlnGlnGlnGlnGlnGln-AAs,动态突变,正常人:n=535多态受累个体:n.50copies多者几百1000copies随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重.,第二章遗传的细胞基础,本章小结,染色体带型的命名法则；LYON假说；数目畸变、结构畸变，整倍变化：三倍体、四倍体；非整倍变化：超二倍体，亚二倍体；嵌合体；易位、缺失、倒位、重复及机制,人类染色体（一）人类染色体的数量及组成1染色体数量正常人的染色体共有46条，两组23对，第122对男女均相同，第23对染色体男性为XY，女性为XX，人类基因就位于这些染色体上,染色质包装的多级螺旋模型,一级结构：核小体二级结构：螺线管(solenoid)三级结构：超螺线管(supersolenoid)四级结构：染色单体（chromatid）压缩7倍压缩6倍压缩40倍压缩5倍DNA核小体螺线管超螺线管染色单体,螺线管,超螺线管,核小体,染色单体,(二)人类正常染色体的核型核型：一个细胞中的全部染色体，或按其大小、形态特征顺序所构成的图像。1染色体的结构和类型细胞分裂中期的染色体有两条染色单体，由着丝粒连接向两端伸展的臂，一般分为长臂（q）和短臂（p），末端有端粒。根据着丝粒的位置不同，将染色体分为：,中着丝粒染色体(metacentricchromosome)亚中着丝粒染色体(submetacentricchromosome)亚端着丝粒染色体(subtelocentricchromosome)端着丝粒染色体(telocentricchromosome)。,根据着丝粒位置进行的染色体分类,1/2,5/8,3/4,7/8,顶端,着丝粒区又称主缢痕，其余还有副缢痕、随体。副缢痕:某些染色体的长、短臂上的凹陷缩窄的部分。随体：近端着丝粒染色体的末端的一球状结构,染色体,染色质与染色体是同一物质在不同时期的表现形式。,染色单体,主缢痕（初级缢痕）,次缢痕,着丝粒,短臂（p）,长臂（q）,主要成分蛋白质,含高度重复DNA,外层,中层,内层,纺锤体微管,姐妹,着丝点（动原粒）,着丝点（动原粒）：是两条染色单体外表面在初缢痕处的特殊附加结构，为,染色体的运动中心，也是微管组织中心之一。,随体,常染色质区,异染色质区,2染色体的分组Denver机制根据染色体大小