急性冠脉综合征的抗血小板治疗.ppt

从近期国际登记研究看急性冠脉综合征的抗血小板治疗,AndersonGandChuE.NEnglJMed2007;356:209211,心脑血管疾病是全世界及中低收入国家的沉重社会负担根据疾病或障碍分类的健康生命损失(伤残调整生命年)和死亡,心脑血管疾病,心脑血管疾病,心脑血管疾病的死亡率占低收入国家所有疾病死亡率的29,心脑血管疾病的死亡率占全世界所有疾病死亡率的30,FoxKAAetal.JAMA2007;297:18921900,GRACE登记研究(19992006年)中STEMI患者的治疗趋势:采用有循证医学证据药物治疗和介入治疗的患者逐年增加,临床实践中对药物治疗和介入治疗的提高使STEMI或LBBB患者的院内及6个月的临床结局显著改善,FoxKAAetal.JAMA2007;297:18921900,院内结局,6个月结局,GRACE登记研究(19992006年)中NSTE-ACS患者的治疗趋势:采用有循证医学证据药物治疗和介入治疗的患者逐年增加,FoxKAAetal.JAMA2007;297:18921900,药物治疗,1A级证据的推荐用药,指南提到的其它药品,没有指南支持,钙通道阻滞剂,再灌注和介入治疗,介入,无再灌注,心脏插管,阿司匹林,所有噻吩吡啶,非他汀类降脂药,噻吩吡啶（非PCI）,他汀类,NSTEMI和UA患者的院内及6个月时临床事件发生率下降,FoxKAAetal.JAMA2007;297:18921900,院内结局,6个月结局,CHF或肺水肿,死亡,心源性休克,24小时心梗或心梗复发,脑卒中,卒中,死亡,患者,对于动脉粥样硬化血栓形成的认识和了解有限,调查和研究主要集中于具体的风险因素区分疾病的不同表现地理区域局限(大部分在欧洲和北美)治疗手段有限(大部分是住院患者),缺乏整体的眼光缺乏对比亚组人群风险的能力普通公众的认识和了解水平很低,原因,现在的局限,北美,拉丁美洲,东欧,中东,亚洲,澳大利亚,27,746,1,931,17,886,846,5,903,2,872,*upto15patients/site(upto20intheUS),西欧,REACH研究:超过68,000名患者，来自全球44个国家的5,473个中心*,5,048,5,656,Baselinepaper：JAMA2006;295(2):180-9,必须包括签署知情同意书年龄45岁的患者,确诊患有脑血管疾病缺血性脑卒中或短暂脑缺血发作确诊患有冠脉疾病心绞痛、MI、血管成形术支架搭桥术确诊曾患或现在有间歇性跛行，并伴ABI15支烟天1型或2型糖尿病高胆固醇血症糖尿病肾病高血压静息时任何一下肢踝臂指数(ABI)0.9无症状性颈动脉狭窄70%至少存在一个颈动脉斑块,1个,3,REACH研究涵盖了有确诊动脉粥样硬化血栓形成疾病（AT）和只有高危风险的人群,纳入标准,REACH患者基线特征,82的患者有动脉粥样硬化的临床表现*1,1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2006;295(2):180-189.,REACH入组患者基线特征：动脉粥样硬化血栓形成疾病患者大多同时合并多个血管床病变,冠心病,PAD,4.7%,8.4%,1.6%,脑血管疾病,仅有高危因素患者18.3%,44.6%,59.3%的REACH研究对象有冠心病(CAD),1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2006;295(2):180-189.,中国CAD：57.1,16.6%,4.7%,REACH研究对象中27.8%有CVD,中国CVD：58.1,12.2%的REACH患者有PAD,中国PAD：3.4,中国仅有高危因素患者比率：1.98,全球与中国入组患者病变部位的比例比较：中国脑血管病患者和多血管床病变患者比率高于全球水平,高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期,全球和中国入选患者随访1年内：心血管死亡、非致死性MI和卒中持续升高,5.94%心血管死亡/心梗/卒中,时间(月),4.03%非致死性卒中,心血管死亡,非致死性心梗,n=708,累积事件发生率%,全球数据1,中国数据2,中国1年随访时心脑血管事件累积发生率高于全球中国患者卒中的发生率相对较高(4.03)，可能与基线时有脑血管事件史患者所占比例较高有关,StegPGetal.JAMA2007;297(11):11971206高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期,*如短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病恶化；按年龄和性别调整,5.3,2.2,0.8,0.8,0.8,仅有多重危险因素组(n=11,766),14.4,12.8,心血管死亡/心梗/卒中，因动脉粥样硬化血栓形成事件住院*,4.7,4.2,心血管死亡/心梗/卒中,1.9,1.7,非致命性卒中,1.2,1.1,非致命性心梗,1.8,确诊AT患者(n=53,390),1.7,合计(n=64,977),心血管死亡,1.5,2.8,2.6,全因死亡,StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2007;297(11):11971206,1年内每7名确诊AT的患者中就有1名会发生主要心血管事件,总体总体总体CADCVDPAD(n=38602)(n=18013)(n=8581)2.893.143.761.932.052.511.440.441.291.383.701.924.526.475.3515.214.5321.14,1年中每6名CAD患者中有1人发生事件,1年中每7名CVD患者中有1人发生事件,1年中每5名PAD患者中有1人发生事件,患者(%),心血管死亡,非致命性心梗,非致命性脑卒中,心血管死亡/心梗/脑卒中,心血管死亡/心梗/脑卒中/住院*,单个动脉血管床病变,多血管床病变,按年龄和性别调整,StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2007;297(11):11971206,有多血管床病变的患者，1年的心血管事件发生率大大升高,1年心血管事件发生率随出现动脉粥样硬化血栓形成病变血管床数的增加而上升*,所有p值均0.001*3个风险因素但无症状的患者，计为0，即使存在无症状的颈动脉斑块或ABI降低*TIA、不稳定心约痛、其它缺血性动脉事件，包括外周动脉疾病恶化,StegPGetal.JAMA2007;297:11971206,比较伴有不同数量的有症状的疾病部位，1年心血管事件的发生率,多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高,*TIA、稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化,更新的发生率按年龄和风险因素调整,StegPGetal.JAMA2007;297(11):11971206,校正后年平均住院费用随着有症状疾病部位数的增加而显著升高,与只有CVD相比，存在2个部位的疾病的住院费用翻倍与只有CVD相比，存在3个部位的疾病(CVD+CAD+PAD)，住院费用是前者的四倍,AT患者的1年内采用血管介入或手术治疗的比率很高,0.3,1.6,0.3,0.3,0.4,截肢,0.4,5.0,0.9,1.0,1.2,PAD血管成形术/支架植入术,0.2,0.3,0.2,0.5,0.9,仅高危因素患者(n=11,966),3.7,0.5,0.6,0.8,外周动脉搭桥术,1.0,0.7,0.4,0.5,颈动脉手术,0.6,0.4,0.3,0.3,颈动脉血管成形术/支架植入术,1.0,0.7,1.4,1.1,CABG,2.9,所有确诊AT患者(n=53,390),1.5,CVD(n=18,013),2.4,PAD(n=8,581),3.8,冠脉血管成形术/支架植入术,CAD(n=38,602),CAD=冠心病;CVD=脑血管疾病;PAD=外周动脉疾病CABG=冠脉旁路移植术;按年龄和性别调整,StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigatorsJAMA2007;297(11):11971206,与采用侵入治疗（PCI和CABG）的患者相比，内科治疗的患者得到最少的有循证医学证据的药物治疗,BenjaminA.etal.AmJCardiol2007;99:12121215,随访2年时累积事件发生率约为随访1年时的2倍，患者发生事件的风险持续增加,1.49,3.85,12.20,2.64,6.23,17.08,0,5,10,15,20,25,心血管死亡,心血管死亡/卒中/MI,心血管死亡/卒中/MI+,住院率,发生率,1年,2年,1年和2年随访时的累积心血管死亡率、非致命性心梗/脑卒中+住院,多个风险因素,有症状的人群,1年,2年,*事件曲线首发事件,5%,10%,全世界北美拉丁美洲西欧东欧中东亚洲澳大利亚,不同地区2年心血管死亡/心梗/卒中发生率*,OhmanM,etal.WCCSeptember2006.Barcelona,Spain,东欧和中东的心血管事件率（心血管死亡/心梗/卒中）的发生率远远高于全球平均水平,全球北美拉丁美洲西欧东欧中东亚洲澳洲,1-年,2-年,*Eventcurvesfirstoccurrenceofevent,2.5%,5%,不同地区的2年心血管死亡发生率*,亚洲的心血管死亡比率与全球平均比率相似,全球北美拉丁美洲西欧东欧中东亚洲澳洲,1-年,2-年,*Eventcurvesfirstoccurrenceofevent,2.5%,5%,不同地区的2年非致死性卒中发生率*,亚洲、东欧、中东、拉美等地区的非致死性卒中的发生率高于全球平均水平,全球北美拉丁美洲西欧东欧中东亚洲澳洲,1-年,2-年,*Eventcurvesfirstoccurrenceofevent,2.5%,5%,不同地区的2年非致死性心梗发生率*,亚洲非致死性心梗的发生率居所有地区最低水平之一，而中东的发生率最高。,随访2年时不同区域的患者人群中心脑血管事件的发生率比较,*TIA,unstableangina,otherischemicarterialeventincludingworseningofperipheralarterialdisease,%,经年龄和性别校正后,按地区分类的2年总事件分布,启示,动脉粥样硬化血栓形成(AT)是“全身性疾病”，而不是单个血管床的独立性疾病。稳定AT门诊患者心血管事件发生率很高，1年内每7个患者中就有1个会发生心血管事件，其中：1年中每6名CAD患者中有1人发生事件1年中每7名CVD患者中有1人发生事件1年中每5名PAD患者中有1人发生事件AT患者发生心血管事件（心血管死亡/心梗/卒中）的发生率随着有症状的疾病部位数升高而明显升高，治疗费用也相应大幅增加。AT患者中采用侵入治疗的比率很高，高达10%的PAD患者在第1年内采用了侵入性治疗，而CAD和CVD患者的这一比率分别为5%和1%。对于采用内科治疗的患者，仍然需要强化有循证医学证据药物的使用，以使其得到同采用侵入性治疗的患者同样的保护。随访2年时AT患者心血管事件发生率比1年时增加1倍，提示AT风险长期持续存在，对于这一疾病防治同样需要长期持续。,需要尽一切努力，以降低AT事件高发率,防患于未然更重要！,早期和长期抗血小板治疗对ACS的临床结局的影响,未阻塞的管腔,血栓团块,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现,通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GPIIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GPIIb/IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。,ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。,ACS分类,稳定型,心绞痛,不稳定型,心绞痛,非Q波心梗,Q波心梗,STEMI,UA/NSTEMI,动脉粥样硬化血栓形成,新术语,旧术语,斑块破裂,NSTE-ACS,STE-ACS,ACS患者的评估与处理流程*,*2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南,ACS主要治疗手段,抗缺血治疗抗栓治疗：抗血小板、抗凝再灌注：血运重建（PCI，CABG）、溶栓调脂治疗,血栓的形成,凝血酶是损伤的组织、凝血块和血小板激活之间的联系,胶原,组织因子,凝血酶,血小板激活,凝血酶原,ADP,TXA2,血浆性凝血,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,BeckerR,ButenasS,CarrM,etal,JInvasCardiol.2003;Aug(suppI):1-15NarayananS.,AnnClinLabSci.1999;29:275-280,纤维蛋白,血小板,凝血酶的形成高度依赖于血小板膜的激活,血小板P2受体及其信号转导,(mod.afterGachetC,AnnuRevPharmacolToxicol,46:277-300,2006),Gq,Ca2+,ATP,cAMP,GPIIb/IIIa激活血小板聚集,放大,启动,ATP,P2X1,ADP,P2Y1,NF449,MRS2179MRS2500,AC,形状改变,分泌,CLARITY急救亚组研究:住院前氯吡格雷对比安慰剂(加溶栓治疗),ECG显示ST段恢复的患者(%),在救护车上给予氯吡格雷的患者伴ST段恢复,VerheugtFetal.JThrombThrombolysis2006;Dec6epub,p=0.02,p=0.05,给予负荷剂量后的时间,3,491名76岁的STEMI患者，接受溶栓治疗，随机分组接受氯吡格雷或安慰剂，在救护车或入院时给药,STEMI,ST段抬高型心肌梗死;ECG,心电图,CLARITY血小板计数亚组研究:氯吡格雷和再梗风险,再梗的患者(%),氯吡格雷治疗消除了再梗风险随血小板计数的升高而升高,3,491名STEMI患者按血小板计数分类,300,0,15,10,5,n=364,n=953,3.6%,n=323,5.4%,9.0%,n=370,n=970,n=328,3.2%,4.1%,3.3%,血小板计数(x103/L),安慰剂+ASA,氯吡格雷+ASA,Gibsonetal.AmJCardiol2006;98:761763,氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡、再梗、脑卒中发生率,随机分组后的天数(最长28天),安慰剂:N=22,891(2,310次事件:10.1%),氯吡格雷:N=22,961(2,121次事件:9.2%),事件(%),氯吡格雷,安慰剂,9%RRR(p=0.002),COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621,COMMIT,主要终点:死亡、再梗、脑卒中,安慰剂:N=22,891(1,845次事件:8.1%),氯吡格雷:N=22,961(1,726次事件:7.5%),氯吡格雷,安慰剂,随机分组后的天数(最长28天),死亡率(%),7%RRR(p=0.03),氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡率,COMMIT,COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621,联合主要终点:死亡(院内死亡率),类型氯吡格雷安慰剂p值(N=22,961)(N=22,891),氯吡格雷未增加院内大出血,(0.58%)(0.55%),(3.6%)(3.1%),大出血脑出血致命3941非致命1615非脑出血致命3637非致命4636所有大出血1341250.59小出血所有小出血8317210.005,COMMIT,COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621,氯吡格雷,安慰剂,危险比366:1607-1621,氯吡格雷对死亡、再梗或脑卒中的影响,ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1607-1621,随访12个月内患者从氯吡格雷治疗中持续获益,主要终点:血管性死亡、心梗、脑卒中,NEJM2001;345:494-502,6,安慰剂+ASA,20%RRRp0,00009n=12.562,氯吡格雷+ASA,累积风险,随访(月),0,14,0,12,0,10,0,08,0,06,0,04,0,02,0,00,0,3,6,9,12,ASA+氯吡格雷用于急性冠脉综合征,心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血,*加其它标准治疗YusufSetalfortheCURETrialInvestigators.Circulation.2003;107:966-972,随机分组后的小时数,累积危险率,0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,随机分组后24小时内,安慰剂+ASA*,氯吡格雷+ASA*,34%相对风险降低,p3xULN的危险比,隐静脉血管成形术,氯吡格雷预处理降低PCI后的CK-MB过度释放,933名行择期PCI的患者,5,6,5.5,p=0.005,多血管血管成形术,2.51,p0.001,无氯吡格雷负荷量预处理,2.02,p0.027,氯吡格雷预处理伴PCI术后肌钙蛋白T升高的风险降低,656名NSTECAD患者行择期PCI的观察性研究,引自NienhuisMBetal.ThrombHaemost2006;95:337340,氯吡格雷与PCI后肌钙蛋白T升高的关系,危险比,1.01,1.37,0.68,0.89,0.96,1.46,2.07,1.24,0.67,年龄(岁),心绞痛CCS4,氯吡格雷预处理,糖尿病,男性,多血管疾病,多血管PCI,LAD的PCI,曾行PCI,吸烟,1.15,肌钙蛋白T升高风险降低,肌钙蛋白T升高风险升高,早期使用氯吡格雷表现为使STR增多,血管造影前接受治疗的患者(%),SpontaneousSTR,p=0.045,p=94,p=0.33,p=0.96,p=0.70,206名因STEMI入院的连续患者，在PCI前，18%的患者ST段自动恢复(STR),JabarenMetal.AmJCardiol2006;98:14351438,PCI术前早期使用氯吡格雷,PCI,经皮冠脉介入术;STEMI,ST段抬高型心肌梗死,氯吡格雷预处理对PCI显著有益,4,160名计划行PCI的患者接受氯吡格雷300mg,PCI前氯吡格雷预处理的益处,引自:SzukTetal.AmHeartJ2007;153:289295.,ARR,绝地风险降低;TVR,目标血管血运重建;PCI,经皮冠脉介入术;CI,可信区间;MI,心肌梗死,ARR:1.97(95%CI,0.813.13)p=0.02,重大不良事件发生的时间(天),负荷量预处理,p=0.001,植入支架后给予负荷量,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,5,10,15,20,25,30,死亡、心梗或反复TVR的累积风险,早期采用氯吡格雷治疗伴心血管事件发生率降低,0,1,6,2927名患者在PCI后处方氯吡格雷,2,3,第30天时出现心血管事件的患者(%),2.86%,氯吡格雷治疗延迟48小时的患者,5.24%,冠脉植入支架后，延迟处方氯吡格雷伴第30天内不良心血管事件增多,Brophyetal.AmHeartJ2006;152:263-9,4,5,n=63/2202,n=38/725,调整OR1.77,600mg的氯吡格雷负荷剂量可降低后续事件的发生率,292名接受300或600mg氯吡格雷负荷剂量的支架植入的NSTEACS连续患者,ST=支架血栓形成Cuissetetal.JAmCollCardiol2006;48:133945,无心血管事件生存(%),100,80,90,95,p0.0024,300mg,600mg,事件(%),心血管事件,0,12.5,2.5,7.5,10.0,脑卒中,300mg,600mg,30,20,10,0,85,时间(天),ACS事件,ST,心血管死亡,5.0,氯吡格雷600Mg与300Mg负荷剂量,ALBION:氯吡格雷600Mg可以更迅速地抑制血小板聚集,抑制血小板聚集(%),更高剂量的负荷量伴更快速的抑制,103名非ST段抬高的ACS患者随机分配接受300、600或900mg氯吡格雷,0,Montalescotetal.JACC2006;48:931-8,0,50,10,20,30,40,1,2,3,4,5,6,时间(小时),5mol/LADP,*p2导联ST段抬高或新的/推测的LBBB,Zeymeretal.Cardiology2007;108:265-272,研究设计,氯吡格雷高剂量组氯吡格雷600mg负荷剂量第1天，接第2-7天150mg;第8-30天75mg,氯吡格雷标准剂量组氯吡格雷300mg(+安慰剂)第1天，接第2-7天75mg(+安慰剂);第8-30天75mg,随机分组,随机分组,ASA低剂量组第1天至少300mg;D2-D3075100mg,ASA高剂量组第1天至少300mg;D2-D30300mg325mg,ASA高剂量组第1天至少300mg;D2-D30300mg325mg,ASA低剂量组第1天至少300mg;D2-D3075100mg,计划早期介入治疗的UA/NSTEMI患者，即有意在24小时内尽早行PCI的患者,随机分组,PCI:经皮冠脉介入术UA/NSTEMI:不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗,CURRENT,NSTEMI患者要改善长期结局，可能需要更积极的治疗,在荷兰，首次因心梗入院的回顾性分析,ACS患者处理和结局中的关键差异,NSTEMI患者接受更少的:血管造影+血运重建氯吡格雷，出院时ACE抑制剂，出院时,引自RasoulSetal.BMCCardiovascDisord2007;7:8.,NSTEMI,非ST段抬高型心梗;STEMI,ST段抬高型心梗,累积死亡率(%),20,40,p=0.003,0,1,2,3,时间(年),0,STEMI,NSTEMI,氯吡格雷可降低NSTEMI患者1年严重心脑血管不良事件发生率,1年事件率(%),p0.001,*,*MACCE=重大心脑血管不良事件(死亡、非致命性再梗、脑卒中)ZeymerUetal:私人沟通,20.8,8.5,2,28.1,9.4,5.8,1.9,15.6,0,5,10,15,20,25,30,死亡,再梗,脑卒中,MACCE,阿司匹林,阿司匹林+氯吡格雷,